?榮耀與陰影——胰島素發(fā)現(xiàn)背后的傳奇、紛爭(zhēng)與歷史飄零 | Dr.Wh
2019/3/20 11:24:13
1923 年，胰島素摘取了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)的桂冠，獲獎(jiǎng)?wù)咧坏?Frederick Banting 從一文不名的小醫(yī)生一躍成為明星科學(xué)家。他與另一位獲獎(jiǎng)?wù)?JJR Macleod 之間的爭(zhēng)議，則將整個(gè)事件從基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)推向了輿論的鎂光燈。
這是疾病治療史上最具戲劇性的事件之一。
胰島素的發(fā)現(xiàn)整個(gè)改變了糖尿病的治療，挽救了難以計(jì)數(shù)的生命，也奪得了基礎(chǔ)科學(xué)最高獎(jiǎng)項(xiàng)的贊譽(yù)。然而對(duì)科研團(tuán)隊(duì)中的當(dāng)事者來(lái)說(shuō)，事件的余味卻并不值得反復(fù)咀嚼。有的人污名加身，有的人囿于虛名，而所有人都滿身纏繞著猜忌與懷疑的陰云。
核心人物之一的 Collip 在離開(kāi)這個(gè)團(tuán)隊(duì)十幾年后公開(kāi)發(fā)言，如果時(shí)間能夠倒回，寧愿從未參與這項(xiàng)工作。
在我們普通人的眼中，偉大的科學(xué)家都自帶光環(huán)。他們講述著傳奇的故事，書寫著深?yuàn)W的歷史，他們的名字仿佛只是科研結(jié)果的一個(gè)鍍金注腳。但在實(shí)驗(yàn)室之外，他們有著各自的人生，尚未書寫在課本中的那些人生。
就好像 Banting，起初也只是一個(gè)來(lái)自鄉(xiāng)下的普通男孩。
| 來(lái)自鄉(xiāng)下的普通男孩
Frederick Banting（1891-1941）于 1891 年 11 月 14 日出生在加拿大安大略省鄉(xiāng)下的一座農(nóng)場(chǎng)，是家里五個(gè)孩子中最小的一個(gè)。他的成長(zhǎng)經(jīng)歷可以說(shuō)是毫無(wú)驚奇，順利長(zhǎng)大，在家附近的中學(xué)讀書，然后在 1910 年進(jìn)入多倫多大學(xué)學(xué)習(xí)通用藝術(shù)課程。
顯然 Banting 對(duì)學(xué)習(xí)藝術(shù)并不感興趣，進(jìn)入大學(xué)三個(gè)月之后，他決定轉(zhuǎn)而從醫(yī)。但是 Banting 完全沒(méi)有接受過(guò)醫(yī)學(xué)預(yù)科學(xué)習(xí)，首次申請(qǐng)失敗了。又經(jīng)過(guò)一年的努力，1912 年秋天，Banting 如愿成為了一名醫(yī)學(xué)生。
快樂(lè)的校園時(shí)光并不長(zhǎng)久，在這條時(shí)間線上，我們都知道即將發(fā)生什么。1914 年 7 月，巴爾干半島的一聲槍響，將大半個(gè)西方世界拉入戰(zhàn)爭(zhēng)的泥沼。8 月 4 日，英國(guó)對(duì)德宣戰(zhàn)，當(dāng)時(shí)尚屬英國(guó)殖民地的加拿大也被卷入戰(zhàn)爭(zhēng)。
回想抗戰(zhàn)時(shí)期有志青年的熱血，或許當(dāng)時(shí)的 Banting 也是一樣的心情。8 月 5 日，他便決心參軍，但兩次申請(qǐng)都因視力問(wèn)題被拒。
或許是戰(zhàn)局實(shí)在緊張，次年，Banting 的從軍愿望得以實(shí)現(xiàn)，這次還有他的同學(xué)們一起奔赴戰(zhàn)場(chǎng)。這些年輕的醫(yī)學(xué)生們進(jìn)行了短短 15 個(gè)月的緊急培訓(xùn)，1916 年底便以醫(yī)療軍官的身份加入了加拿大皇家陸軍醫(yī)療隊(duì)。
Banting 成了 Banting 上尉。他來(lái)到歐洲，先是在一家醫(yī)院工作，然后隨著野戰(zhàn)救護(hù)車隊(duì)來(lái)到了法國(guó)。在 1918 年 10 月的康布雷戰(zhàn)役中，Banting 在身負(fù)重傷的情況下，仍舊在戰(zhàn)場(chǎng)上連續(xù)奔忙了 16 個(gè)小時(shí)，直到被同事攔下。這次負(fù)傷迫使 Banting 離開(kāi)前線，還害他險(xiǎn)些失去一條手臂，不過(guò)也為他賺得一枚十字勛章。
此時(shí)戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)接近尾聲。Banting 回到加拿大，在多倫多病童醫(yī)院謀得一份外科住院醫(yī)師的職位。這份工作沒(méi)能長(zhǎng)久，一年以后，Banting 離開(kāi)了多倫多，來(lái)到一個(gè)名為倫敦鎮(zhèn)的小鎮(zhèn)上開(kāi)設(shè)了一家私人診所。
現(xiàn)在看來(lái)，這個(gè)決定像是命運(yùn)的呼喚，但是對(duì)當(dāng)時(shí)的 Banting 來(lái)說(shuō)，只能是屋漏偏逢連陰雨。診所的生意并不好，第一個(gè)月僅進(jìn)賬了四美元，來(lái)自一個(gè)喝醉酒想開(kāi)點(diǎn)解酒藥的老男人。
日子快過(guò)不下去的 Banting 又找了一份教職，在附近的醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)在的西安大略大學(xué)）給本科生講課。其實(shí)以 Banting 的資歷，是根本沒(méi)辦法在大學(xué)授課的。不知道 Banting 到底花費(fèi)了多少口舌說(shuō)服部門負(fù)責(zé)人 F. R. Miller 來(lái)獲得這份工作，總之他拿到了職位，允諾拼命學(xué)習(xí)保持教學(xué)水平，閑暇時(shí)間還要幫助 Miller 做實(shí)驗(yàn)。
| 難以入睡的一夜
Banting 守住了自己的諾言，每次授課都認(rèn)真?zhèn)湔n，查找最新的科研進(jìn)展，這種堅(jiān)持為他的人生帶來(lái)了最重要的轉(zhuǎn)折。
1920 年 10 月 30 日，Banting 為了準(zhǔn)備一堂有關(guān)胰腺的課程翻開(kāi)了最新的 11 月號(hào)的《外科婦產(chǎn)科》雜志，當(dāng)期有一篇講述朗格漢斯島（即胰島）與糖尿病關(guān)系的文章，其中提到了明尼蘇達(dá)大學(xué) Barron 報(bào)告的一例罕見(jiàn)的胰臟結(jié)石的病例。
Barron 在解剖過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，結(jié)石已經(jīng)完全阻塞了主胰管，幾乎所有的腺泡細(xì)胞都已經(jīng)萎縮消失了，但是大多數(shù)的胰島細(xì)胞都還完好無(wú)損。論文中提到，這與 1901 年發(fā)表的結(jié)扎胰腺導(dǎo)管實(shí)驗(yàn)結(jié)果是類似的，腺泡細(xì)胞逐漸萎縮，胰島細(xì)胞完好，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物沒(méi)有尿糖。
當(dāng)時(shí)科學(xué)界對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)尚淺，科學(xué)家才剛剛發(fā)現(xiàn)胰臟與糖代謝之間存在關(guān)聯(lián)，胰島的關(guān)鍵作用還處在將明未明的階段。
自然，治療糖尿病也無(wú)從說(shuō)起。在那個(gè)年代，確診糖尿病等于下了死亡判決書，患者唯一的延命手段就是極端控制飲食，在饑餓中度過(guò)倉(cāng)皇的十幾個(gè)月便撒手人寰。
Barron 的這份病例報(bào)告實(shí)際上是給胰島與糖尿病的關(guān)聯(lián)提供了又一份證據(jù)，Banting 卻從中看出了另一種可能性。一直以來(lái)，研究者們嘗試從胰臟中提取到能夠調(diào)控糖代謝的物質(zhì)，屢屢失敗，會(huì)不會(huì)是因?yàn)橄倥菁?xì)胞中產(chǎn)生的消化酶破壞掉了活性成分呢？
懷著未成熟猜想的 Banting 激動(dòng)得徹夜難眠，他反復(fù)思考著論文中的話語(yǔ)，終于在凌晨 2 點(diǎn)寫下了一張記滿凌亂詞句的字條。
Banting 的簽名
關(guān)于這張紙條到底寫了些什么，說(shuō)法不一。
Banting 本人在 1928 年的一次演講上宣稱，紙條寫著「Ligate pancreatic ducts of dogs. Wait six to eight weeks for degeneration. Remove the residue and extract.」（「結(jié)扎狗胰管，等待 6-8 周讓其退化，清除殘留物并提取」）。
但是在 1940 年，一份并未公開(kāi)的手稿上，Banting 自己寫下的內(nèi)容則是「Diabetus. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosurea.」（「糖尿病。結(jié)扎狗胰管，保持狗存活直到腺泡退化，嘗試找到內(nèi)部能夠緩解糖尿的分泌物」）。
讓我們忽略掉 Diabetus 和 Glycosurea 的拼寫錯(cuò)誤，暫且認(rèn)為后者才是真相吧。注意一下這段話里，Banting 對(duì)糖尿病病情的判別標(biāo)準(zhǔn)依舊是糖尿。實(shí)際上，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了更加精準(zhǔn)的的血糖概念。不過(guò)當(dāng)時(shí)的血糖測(cè)量方法需要 10-20 毫升血液，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根本經(jīng)受不起反復(fù)抽取這么大量的血液，連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖值也就無(wú)從談起。
總而言之，Banting 的想法逐漸成型。他認(rèn)為，可以通過(guò)結(jié)扎胰管使腺泡細(xì)胞萎縮，這樣就能夠獲得不被胰蛋白酶和其他胰酶破壞的胰島細(xì)胞分泌物了。這就是 Banting 最初的靈感。在他成名之后，這些故事被反復(fù)敘說(shuō)，但沒(méi)有任何文本記錄能夠證明。
現(xiàn)在來(lái)看，Banting 的「靈感」也是多此一舉，胰腺產(chǎn)生的消化酶，需要在小腸環(huán)境內(nèi)激活才能發(fā)揮破壞功效，結(jié)扎胰管根本毫無(wú)必要。
此外，在戰(zhàn)爭(zhēng)發(fā)生之前，已經(jīng)有 George Ludwig Zuelzer、Ernest Lyman Scott、S. Kleiner 等多個(gè)科學(xué)家成功提取到了能夠降低動(dòng)物血糖的提取物，部分研究甚至成功應(yīng)用在了人體身上。只是這些研究無(wú)一例外，實(shí)驗(yàn)對(duì)象在癥狀緩解之后立刻產(chǎn)生了毒性反應(yīng)，以失敗告終。
這些進(jìn)展，Banting 完全不知道。
| 冰與火，光與暗
不知者無(wú)畏的 Banting 興奮地把想法講給了 Miller 聽(tīng)，Miller 則建議 Banting 可以向 Jhon James Richard Macleod（1876-1935）尋求幫助，對(duì)方或許能夠?yàn)?Banting 的想法提供實(shí)驗(yàn)設(shè)施。
Macleod 是何許人也？他當(dāng)時(shí)在多倫多大學(xué)擔(dān)任生理學(xué)系主任，是糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威。1913 年，他還出版了一本《糖尿病：病理生理學(xué)》。在他的認(rèn)知內(nèi)，胰腺內(nèi)確實(shí)存在能調(diào)控血糖的分泌物，但是他認(rèn)為這種物質(zhì)是永遠(yuǎn)不可能被分離出來(lái)的。
Macleod 接受教育期間，學(xué)習(xí)到的傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)控生理功能方面占據(jù)了首要地位，糖代謝核心則是肝臟。他也認(rèn)為糖尿病應(yīng)該歸因于肝臟中糖原形成和存儲(chǔ)的失敗，研究重點(diǎn)放在尋找大腦調(diào)控糖代謝的中樞。
Banting 并不了解這些。他即刻動(dòng)身，并在 1920 年 11 月 7 日第一次拜訪了 Macleod。會(huì)面不如想象得愉快。
很容易理解為什么 Macleod 對(duì) Banting 不以為然。Banting 作為依據(jù)的幾份論文，Macleod 也都讀過(guò)，并持懷疑態(tài)度；在交談中，他發(fā)現(xiàn) Banting 對(duì)糖尿病和胰腺提取物只有教科書級(jí)別的粗淺知識(shí)，而且完全沒(méi)有實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。
另一方面，Banting 看上去就像個(gè)不學(xué)無(wú)術(shù)的毛頭小子。他沒(méi)有高級(jí)學(xué)位，沒(méi)有論文，沒(méi)有榮譽(yù)稱號(hào)，沒(méi)有科研經(jīng)驗(yàn)，教學(xué)經(jīng)驗(yàn)不值一提，作為醫(yī)生也沒(méi)有手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)。除了在部隊(duì)當(dāng)過(guò)醫(yī)官，他連私人執(zhí)業(yè)醫(yī)師的執(zhí)照也沒(méi)有。
由于缺乏專業(yè)的培訓(xùn)和相關(guān)的知識(shí)，Banting 不了解領(lǐng)域內(nèi)其他人取得的進(jìn)展，也看不出自己研究方法的局限。這樣一個(gè)近乎一無(wú)所知的人，連實(shí)驗(yàn)方案和具體方法都不了解、空有一腔熱情的人，Banting 需要的幫助和指導(dǎo)太多太多了。
后來(lái)，Banting 不止一次承認(rèn)，如果完全了解了背景知識(shí)，他可能根本不會(huì)開(kāi)始研究。但他堅(jiān)持，「看太多文獻(xiàn)」「對(duì)于多樣的觀點(diǎn)和復(fù)雜的思緒是很不明智的」。
第二次會(huì)面，Macleod 給了 Banting 一些有關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的建議，并明確告知他的想法可能會(huì)耗費(fèi)很長(zhǎng)的時(shí)間驗(yàn)證，而結(jié)果也可能是失敗的。在這個(gè)前提下，Macleod 愿意提供一些實(shí)驗(yàn)器材。
Macleod 的負(fù)面反饋使得 Banting 重新考慮整件事情。他并不愿意拋棄自己在倫敦鎮(zhèn)的診所和大學(xué)教職，也沒(méi)做好不顧一切投入科研的準(zhǔn)備。謹(jǐn)慎地考慮了幾個(gè)月之后，Banting 給 Macleod 寫信，希望能夠在 1921 年 5 月-7 月期間獲得實(shí)驗(yàn)室的使用權(quán)。
之后的故事我們都很熟悉了，Macleod 提供了實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)助手，自己也親自參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，提出了關(guān)鍵的冰鹽水提取方法，還親自示范了手術(shù)方法。一個(gè)月后，Macleod 出發(fā)度假，Banting 則與 Charles Herbert Best 開(kāi)始了初步摸索。
對(duì)于沒(méi)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)說(shuō)，任務(wù)很艱巨，兩人歷經(jīng)各種失敗，終于在 7 月底成功得到了一只糖尿病狗和一只腺泡細(xì)胞萎縮的狗。按照 Macleod 的指示，兩人把退化的胰腺放進(jìn)冰鹽水研磨過(guò)濾，濾液注射給糖尿病狗。
此時(shí)已經(jīng)有了更好的血糖檢測(cè)方法，所以二人得以每隔半小時(shí)取血樣，連續(xù)監(jiān)控血糖的變化。狗的血糖在一小時(shí)內(nèi)從 0.2% 降到 0.12%。
其實(shí)實(shí)驗(yàn)效果并不算太好，改善只保持了很短一段時(shí)間，再注射提取物血糖反而會(huì)升高。
8 月 9 日，Banting 給 Macleod 寫信，「我有很多事要告訴你，我都不知道從何說(shuō)起了」。他在信里宣稱提取物「總是」能夠降低血糖，能夠改善臨床癥狀，提取物活性會(huì)被煮沸破壞，其他器官的提取物則沒(méi)有活性。
話里話外，我們搞定這個(gè)神秘的提取物了。
| 猜忌的火種
9 月 21 日，Macleod 回到了實(shí)驗(yàn)室，他檢查過(guò)數(shù)據(jù)之后，首先表示了懷疑。他覺(jué)得，以 Banting 的學(xué)術(shù)水平，在這么短時(shí)間內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)是不可能的，數(shù)據(jù)處理可能也存在一些問(wèn)題。
這點(diǎn)燃了 Banting 的怒火。Banting 不是一個(gè)脾氣很好的人，Macleod 的疑問(wèn)被認(rèn)為是對(duì)他誠(chéng)信人格的質(zhì)疑。
兩人之間爆發(fā)了一場(chǎng)激烈的爭(zhēng)論。雖然第三者的介入暫時(shí)制止了這場(chǎng)爭(zhēng)吵，但是猜忌的種子已經(jīng)深埋在兩人心里，從此再也沒(méi)有消失。Macleod 對(duì) Banting 的能力采取了消極的態(tài)度，這種態(tài)度卻令 Banting 更加難受，兩人之間的關(guān)系總是十分緊張。
Macleod 要求 Banting 重復(fù)實(shí)驗(yàn)以確定結(jié)果，以便進(jìn)行下一步的純化和分析。Banting 趁機(jī)要求薪水、單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)室和更多的助手。考慮到自己也有研究要做，Macleod 拒絕了 Banting 的要求。
這差點(diǎn)燃起另一場(chǎng)戰(zhàn)火。Banting 威脅自己將會(huì)去梅奧診所或者洛克菲勒研究所，Macleod 嘴上讓他走，實(shí)際上兩天后便給 Banting 提供了薪水和職位，也給 Best 補(bǔ)發(fā)了這幾個(gè)月的工資。
被質(zhì)疑的憤怒和對(duì)研究的熱情，讓 Banting 急切地渴望能夠快速推動(dòng)成果進(jìn)入臨床。
在 Macleod 度假期間，Banting 結(jié)識(shí)了來(lái)到多倫多大學(xué)游學(xué)的 JB Collip，兩人就研究相談甚歡，Banting 希望 Macleod 能夠邀請(qǐng) Collip 一同進(jìn)行研究，但是 Macleod 認(rèn)為，Banting 和 Best 得先能夠獨(dú)立完成研究，如果結(jié)果依舊令人滿意，那么才會(huì)有更多研究者加入。
如果 Collip 能夠在這個(gè)時(shí)候就加入團(tuán)隊(duì)，那么是不是會(huì)更早地發(fā)現(xiàn)胰島素呢？這是作為后人的我們的好奇心，此時(shí) Banting 也沒(méi)有時(shí)間思考更多的問(wèn)題了，研究遇到了最大的瓶頸——胰腺不夠用了。
按照 Banting 的研究思路，所有的提取物都需要結(jié)扎狗胰管，這個(gè)過(guò)程漫長(zhǎng)、難度高、產(chǎn)率低。年輕的研究者們意識(shí)到，除非他們能夠找到更好的提取物來(lái)源，不然臨床應(yīng)用根本就是天方夜譚。
很快他們有了新想法。在胎兒和新生動(dòng)物的胰腺中，胰島細(xì)胞相比腺泡細(xì)胞要更加豐富。動(dòng)物要到出生之后才需要消化功能，那么胎兒的腺泡細(xì)胞很可能很少或根本沒(méi)有，那么它們的分泌水平也是較弱的。因此，胎牛胰腺應(yīng)該會(huì)富含需要的分泌物，卻又基本不含破壞性的酶。
不得不說(shuō) Banting 的運(yùn)氣實(shí)在很好。他的研究初衷雖然并不百分百正確，但是做法上，也相當(dāng)程度地除去了雜蛋白。這些蛋白質(zhì)才是引起毒性反應(yīng)、導(dǎo)致前人研究失敗的真正罪魁禍?zhǔn)住?br>
| 決裂的前兆
讓我們暫時(shí)把目光從實(shí)驗(yàn)室移開(kāi)，看看還發(fā)生了一些什么事情。
1921 年 11 月，研究者們獲得了一個(gè)公開(kāi)展示成果的機(jī)會(huì)。Macleod 邀請(qǐng) Banting 和 Best 出席生理學(xué)期刊俱樂(lè)部的活動(dòng)，在那里他們可以向期刊的工作人員以及大學(xué)的學(xué)生們介紹研究?jī)?nèi)容。
原本預(yù)定由 Best 展示實(shí)驗(yàn)狗的相關(guān)圖表，Banting 負(fù)責(zé)講解研究?jī)?nèi)容，但是 Macleod 在開(kāi)幕詞中誤說(shuō)成 Banting 將會(huì)介紹一切。Banting 從未做過(guò)公開(kāi)演講，本來(lái)就夠緊張不安的了，想必表現(xiàn)得不盡如人意。
這種對(duì)自己的懊悔轉(zhuǎn)嫁到了他人身上。
一年以后，Banting 在手稿中寫道，他注意到 Macleod 在講述這項(xiàng)研究的時(shí)候使用了很多次「我們（we）」這個(gè)詞，當(dāng)他知道學(xué)生們談?wù)撨@項(xiàng)研究時(shí)，紛紛使用「Macleod 教授的杰出工作」這個(gè)詞句，他的心態(tài)差點(diǎn)崩潰了。
11 月底，Banting 和 Best 完成了第一篇論文，Macleod 幫助修改了終稿，但是卻被拒絕列為作者——因?yàn)檫@是 Banting 和 Best 的研究成果。這篇論文以《胰腺的內(nèi)分泌（The Internal Secretion of the Pancreas）》為題，1922 年 2 月發(fā)表在了《實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)學(xué)雜志》上。
論文發(fā)表之前，1921 年 12 月 30 日，美國(guó)生理學(xué)會(huì)年會(huì)在康涅狄格州紐黑文市舉行。Macleod 是當(dāng)年的生理學(xué)會(huì)主席，名字列在研究團(tuán)隊(duì)的第一名，Banting 和 Best 卻只顯示為「受邀」。當(dāng)時(shí)公開(kāi)的半頁(yè)論文摘要上，名單的順序也有問(wèn)題。
會(huì)議上來(lái)了很多糖尿病領(lǐng)域的領(lǐng)頭學(xué)者，包括已經(jīng)提取到有降糖效果提取物的 Kleiner 和 Scott。面對(duì)這些專業(yè)學(xué)者的提問(wèn)，Banting 在學(xué)術(shù)水平上的不足完全地暴露了出來(lái)，他表現(xiàn)得支支吾吾、語(yǔ)義不清，而且報(bào)告時(shí)也沒(méi)能說(shuō)清研究的真正意義。
反觀 Macleod，他漂亮的發(fā)言拯救了困境中的 Banting，也客觀地回復(fù)了來(lái)自其他學(xué)者的質(zhì)疑。再加上 Macleod 言語(yǔ)間反復(fù)使用的「我們的工作」「我們」，這讓 Banting 覺(jué)得心里很難受。
明明沒(méi)有單獨(dú)做過(guò)任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)，憑什么表現(xiàn)得像這個(gè)研究的主人？
Banting 想起了二者之間各種不太和諧的過(guò)往。他開(kāi)始和朋友們抱怨，Macleod 想要竊取他的實(shí)驗(yàn)成果和應(yīng)有的名聲。
學(xué)會(huì)上，除了科學(xué)家們，還有一些企業(yè)代表，其中一位就是當(dāng)時(shí)禮來(lái)公司的研發(fā)總監(jiān) George HA Clowes。Clowes 很敏感地察覺(jué)到了這項(xiàng)研究的潛力，并且立刻向 Macleod 伸出橄欖枝，詢問(wèn)是否有意合作，將提取物商業(yè)化。
Macleod 認(rèn)為這項(xiàng)研究還不成熟，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到商業(yè)化的要求，因而拒絕了 Clowes 的提議。
仔細(xì)審視一下發(fā)表的論文，誠(chéng)實(shí)地說(shuō)，這篇論文并不能說(shuō)明他們明確提取到了諸多科學(xué)家瘋狂追求的神秘物質(zhì)。論文只摘取了較好的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，圖表與正文的數(shù)據(jù)還時(shí)常不一致；而且他們提取的物質(zhì)也并沒(méi)有特別有效，有的情況是并不起效的。
| 純化！再純化！
現(xiàn)在讓我們回到實(shí)驗(yàn)室吧。
之前的實(shí)驗(yàn)中，Banting 和 Best 一直使用冰鹽水來(lái)提取分泌物，12 月 6 日，他們決定參考幾個(gè)月前 Macleod 提出的酒精萃取法。冰鹽水的萃取物想要進(jìn)一步濃縮需要煮沸來(lái)讓水蒸發(fā)，這無(wú)疑會(huì)破壞活性成分；酒精可以在低得多的溫度下蒸發(fā)。Zuelzer 和 Scott 也使用過(guò)酒精蒸餾法。
用 95% 的酸化酒精萃取得到的新產(chǎn)物能夠?qū)⑻悄虿」返难窃?3 小時(shí)之內(nèi)從 0.46% 降到 0.18%，這是一個(gè)大進(jìn)步。而且采用這種方法萃取，也不需要胎牛胰腺了，新鮮的全牛胰腺就可以。
現(xiàn)在解決了最關(guān)鍵的材料來(lái)源問(wèn)題，有了大批量生產(chǎn)的條件，一切都要加快，搞到更精純的提取物，然后進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
至此，Macleod 終于認(rèn)同了這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，他停止了自己有關(guān)缺氧癥的研究，把實(shí)驗(yàn)室的所有資源都投入了新研究。Macleod 同意了 Banting 的所有要求，包括邀請(qǐng) Collip 加入團(tuán)隊(duì)。
James Bertram Collip（1892-1965）是阿爾伯塔大學(xué)的一名經(jīng)驗(yàn)豐富的生化學(xué)家。他曾在多倫多大學(xué)完成學(xué)士和博士學(xué)習(xí)，具有制備組織提取物的相關(guān)知識(shí)。有了他的幫助，純化工作如虎添翼。
胰臟提取物包括脂肪、蛋白質(zhì)、水、無(wú)機(jī)鹽、其他的有機(jī)物等成分，不同的蛋白質(zhì)可以溶于不同濃度和酸堿度的酒精溶液。Banting 和 Best 發(fā)現(xiàn)，50% 左右的酒精就能夠溶解胰腺中的活性成分了。Collip 在此時(shí)加入團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始使用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)流程尋找最佳提取條件。
1 月 19 日晚，Collip 發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的條件。在 90% 濃度的酒精中，活性物本身就會(huì)沉淀。利用這個(gè)臨界點(diǎn)，他在 90% 以下的酒精中除去雜質(zhì)蛋白，然后轉(zhuǎn)移到較高濃度的溶液中分離活性成分。這種提取物粉末中依舊含有雜質(zhì)，但是比任何一種此前提取到的物質(zhì)都更加純凈。在兔子身上做了實(shí)驗(yàn)之后，Collip 確信這種提取物已經(jīng)純凈到足夠給人體使用了。
| 第一次失敗
臨床試驗(yàn)是團(tuán)隊(duì)中所有人的終極目標(biāo)，更何況發(fā)起者 Banting。Banting 認(rèn)為，自己才是研究的關(guān)鍵，首次臨床試驗(yàn)應(yīng)該使用自己和 Best 提取到的物質(zhì)。
Banting 的身份背景再一次成了阻礙。他不是生理學(xué)家、不是化學(xué)家，更不是臨床醫(yī)生，他接受的有限的教育是關(guān)于外科技術(shù)的，完全沒(méi)有實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。以 Banting 的履歷，是沒(méi)有資格進(jìn)行臨床試驗(yàn)的。
如同我們所見(jiàn)的，Banting 焦慮、青澀、急躁、缺乏溝通能力。他向大學(xué)醫(yī)學(xué)部門申請(qǐng)一個(gè)臨時(shí)的職位，以便能夠在多倫多綜合醫(yī)院進(jìn)行臨床研究，但是被拒絕了。最終還是 Macleod 從中斡旋，讓 Banting 如愿能夠進(jìn)行試驗(yàn)。但 Banting 只感到了更多的不公平。
根據(jù)幾年后的回憶記載，當(dāng)時(shí)使用的提取物是「一種含有大量沉淀的渾濁的棕色液體，受熱會(huì)溶解」。
1922 年 1 月 11 日下午，這種神秘的液體被注射到一名 14 歲的糖尿病男孩，Leonard Thompson 體內(nèi)。男孩一個(gè)月之前入院的時(shí)候體重只有 65 磅。
遺憾的是，治療并沒(méi)有觀察到臨床收益，反而給男孩帶來(lái)了嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，首次試驗(yàn)以失敗告終。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)引起了一家媒體的關(guān)注。面對(duì)采訪，Macleod 否認(rèn)研究失敗，強(qiáng)調(diào)這只是初步的探索。
這篇報(bào)道 1 月 14 日公布，Macleod「以主人自居」的態(tài)度再次引起了 Banting 的不滿。Banting 控訴 Macleod 在媒體采訪和紐黑文的會(huì)議中竊取他的研究成果，而 Macleod 直至此時(shí)才了解到，二人之間的隔閡竟然已經(jīng)這樣深。
這一年的冬天里，Banting 把 Macleod 的每一個(gè)朋友都當(dāng)作死敵，并大肆宣揚(yáng)所謂的陰謀論。不滿于首次臨床試驗(yàn)的結(jié)果和 Banting 的態(tài)度，Collip 一度揚(yáng)言退出研究團(tuán)隊(duì)。此時(shí)他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了更好的純化方法，他宣稱將會(huì)以自己的名義開(kāi)始生產(chǎn)胰島素，并拒絕告知其他人具體的實(shí)驗(yàn)方法。
有關(guān)于爭(zhēng)議的細(xì)節(jié)，鑒于當(dāng)事者的敘述不一，我們已經(jīng)不得而知了。所有的懷疑、妄想、不信任和競(jìng)爭(zhēng)都赤裸裸地?cái)傞_(kāi)了，并隨著此后多年里每一次復(fù)述而變得更加扭曲。披上了八卦的外衣，公眾的關(guān)注涌來(lái)，卻不知看的到底是科研還是茶余談資。
幸或不幸，研究還沒(méi)有結(jié)束，團(tuán)隊(duì)靠著這一絲關(guān)系勉強(qiáng)系在一起。
| 成功，亦是痛苦
1922 年 1 月 23 日，第二次臨床試驗(yàn)開(kāi)始。Thompson 這次被注射了經(jīng)過(guò) Collip 純化的全新提取物。注射之后病情立刻得到了改善，血糖從 0.52% 降到 0.12%，尿糖大幅度減少，酮尿癥狀也消失了。Thompson 看起來(lái)精神多了。
這是人類在戰(zhàn)勝糖尿病上邁出的第一步。
2 月份，又有另外六位患者接受了治療，效果都很好。隨后的一系列臨床研究確定了胰島素的生物學(xué)效應(yīng)并為其臨床應(yīng)用制定了指導(dǎo)方針。
3 月，當(dāng)時(shí)參與研究的兩位臨床醫(yī)生在《加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》上發(fā)表了題為《胰腺提取物治療糖尿病》的論文，其中有句子寫道，「這些結(jié)果一起證明，這些提取物對(duì)于糖尿病的某些階段具有無(wú)可置疑的治療效果」
胰島素真的成功了。
但是這一切都與 Banting 無(wú)關(guān)。在正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，Banting 與 Best 幾乎沒(méi)有發(fā)揮任何重要作用，Macleod 組織了一切，既沒(méi)有與他們討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也從不提及未來(lái)的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃。
1940 年，Banting 痛苦地寫道，「我感覺(jué)我和 Best 成了 Macleod 手下的技術(shù)員，和其他人沒(méi)有任何區(qū)別。」
好不容易做出的成果，被冠上了他人的名字，Banting 生活在巨大的壓力下。他開(kāi)始不去實(shí)驗(yàn)室，整日酗酒以逃避絕望的現(xiàn)實(shí)，偶爾還會(huì)從實(shí)驗(yàn)室偷走 95% 的酒精。他自述，整個(gè) 3 月沒(méi)有一天清醒。
Banting 的朋友們了解他的困境，其中一位為他引薦了媒體的記者，隨后準(zhǔn)備了一篇長(zhǎng)篇文章，詳細(xì)敘述了 Banting 和 Best 在研究中所做的工作，準(zhǔn)備配合 3 月的論文一同發(fā)表，強(qiáng)調(diào)二者的貢獻(xiàn)。這篇文章把研究稱為 Banting 和 Best 主導(dǎo)的成果，這是第一篇表達(dá) Banting 觀點(diǎn)的媒體文章。
雖然研究取得了勝利，但是對(duì) Banting 個(gè)人來(lái)說(shuō)，他的前途仍然未卜。
| 商業(yè)合作啟動(dòng)
5 月在華盛頓舉行的美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)議上，Macleod 發(fā)表了團(tuán)隊(duì)成員共同撰寫的迄今為止的工作總結(jié)，他們首次給提取物命名為「胰島素」。這篇論文大受歡迎，得到了前所未有的熱情反饋。
團(tuán)隊(duì)對(duì)胰島素的治療價(jià)值充滿了信心，他們制定了大規(guī)模生產(chǎn)胰島素的計(jì)劃，由 Collip 指導(dǎo)生產(chǎn)，康諾特實(shí)驗(yàn)室提供資金。很快，預(yù)計(jì)中的大型設(shè)備搭建起來(lái)了。
但是令所有人感到沮喪的是，生產(chǎn)并不順利。從小規(guī)模生產(chǎn)到大規(guī)模生產(chǎn)，往往會(huì)遇到很大的挫折。在 2 個(gè)月的時(shí)間里，研究者們完全制造不出具有藥物效力的提取物。所有人都瘋狂投入研究，試圖尋找到問(wèn)題的關(guān)鍵。
最終他們發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題在于酒精蒸發(fā)過(guò)程，真空泵的壓力變化導(dǎo)致溫度不穩(wěn)定，大幅影響蒸發(fā)時(shí)間。在摸索新條件的時(shí)候，他們發(fā)現(xiàn)，影響活性組分的溶解度的各種因素里，pH 比溫度更加重要。
改造了設(shè)備之后，胰島素的生產(chǎn)總算能夠恢復(fù)有限的臨床試驗(yàn)了，但是大規(guī)模生產(chǎn)還是遙不可及。研究者們意識(shí)到自己需要幫助，于是接受了禮來(lái)公司提供的合作協(xié)議。Best 和 Collip 與禮來(lái)的科學(xué)家們共同工作了一段時(shí)間進(jìn)行交接，在這之后 Collip 離開(kāi)團(tuán)隊(duì)回到了阿爾伯塔大學(xué)。
商業(yè)化起初不太順利，提高產(chǎn)量的每次嘗試都失敗了，生產(chǎn)的胰島素質(zhì)量也不好，許多患者都產(chǎn)生了過(guò)敏反應(yīng)，提取物中含有的鹽也使注射帶來(lái)十分劇烈的疼痛。藥品批次之間的差異也比較大，藥效能相差 25% 之多，臨床醫(yī)生不得不隨時(shí)盯著患者，以免產(chǎn)生低血糖。
在胰島素成為一款真正的商業(yè)藥物的過(guò)程中，禮來(lái)的首席化學(xué)家 George Walden 起到了莫大的作用。他發(fā)現(xiàn)，胰島素在 pH4.0-6.5 范圍內(nèi)具有最小的溶解度。利用這個(gè)特性，他成功找到了新的生產(chǎn)方法，成品胰島素的穩(wěn)定性和純度比之前的產(chǎn)品要高出 10-100 倍。
| 大廈將傾
胰島素走上商業(yè)化進(jìn)程之后，也到了科學(xué)家們退場(chǎng)的時(shí)候。Collip 回到大學(xué)，Best 擔(dān)任了胰島素生產(chǎn)的總監(jiān)，而 Macleod 則遠(yuǎn)走新不倫瑞克省圣安德魯斯的海洋生物站進(jìn)行自己的研究。
說(shuō)句題外話，Macleod 在一種硬骨魚身上分離了胰島并制備提取物，為胰島素來(lái)源于胰島而不是腺泡組織提供了第一個(gè)強(qiáng)有力的直接證據(jù)。
隨著其他人的離去，Banting 恢復(fù)了自信，他重回聚光燈下，出現(xiàn)在更多的頭條新聞中——以胰島素的真正發(fā)現(xiàn)者的身份。
9 月，多倫多一家媒體引用了倫敦大學(xué)學(xué)院 Willian Bayliss 教授的一封信。Bayliss 是英國(guó)心血管領(lǐng)域頂尖的生理學(xué)家之一，也是 Macleod 的朋友。他在信中抱怨 Macleod 沒(méi)有正確評(píng)估胰管結(jié)扎方法的荒謬，并且不承認(rèn) Banting 發(fā)現(xiàn)者的身份。
Macleod 不愿為了回應(yīng)而參與媒體的爭(zhēng)議。他認(rèn)為，每個(gè)科學(xué)家都要學(xué)會(huì)適應(yīng)來(lái)自媒體的關(guān)注和刻意歪曲，「Banting 必須習(xí)慣它」。
這在 Banting 耳中聽(tīng)起來(lái)很像是讓他習(xí)慣于所有功勞都?xì)w于 Macleod。Banting 帶著記者沖到 Macleod 的辦公室，要求他對(duì) Bayliss 的言論進(jìn)行更正，Macleod 拒絕了。二者再次不歡而散。
事后，在給其他人的信中，Macleod 把這次「Banting 的爆發(fā)」稱為「令人非常不舒服」、「難以置信的麻煩」。他開(kāi)始抱怨，Banting 想要奪得一切榮譽(yù)是無(wú)稽之談，Banting「只做了少許工作，而且在過(guò)去六個(gè)月中幾乎什么都沒(méi)做」。
事情到了這個(gè)地步，幾乎已經(jīng)沒(méi)有辦法和平解決了。康諾特實(shí)驗(yàn)室的贊助人 Gooderham 上校急于結(jié)束這場(chǎng)日益白熱化的爭(zhēng)端。他要求 Banting、Macleod 和 Best 三人各寫一份自述，想要看過(guò)三人的想法之后，邀請(qǐng)三人會(huì)面，消除所有的誤解。
Macleod 的自述是最長(zhǎng)的。他詳細(xì)講述了自己在每一步給 Banting 的幫助、支持、鼓勵(lì)和建議，并解釋了他早期拒絕臨床試驗(yàn)的原因。為了肯定年輕人的實(shí)驗(yàn)成果，他沒(méi)有在第一篇論文中署名，這已經(jīng)是退了一步了。而在其他的私下交流和公開(kāi)報(bào)道中，他也謹(jǐn)慎地肯定了 Banting 對(duì)發(fā)起研究的貢獻(xiàn)，并贊揚(yáng)了 Collip 在純化上的工作，這是臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。最后，他說(shuō)「這項(xiàng)研究是在我指導(dǎo)下的團(tuán)隊(duì)努力完成的，Banting 博士是團(tuán)隊(duì)成員之一」。
另一方面，Banting 則堅(jiān)持認(rèn)為是他一個(gè)人的靈感最終帶來(lái)了胰島素的發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)過(guò)程中，Macleod 除了批判和阻礙他的工作之外什么都沒(méi)做。Banting 不記得 Macleod 提出了什么有效的建議，只記得他沒(méi)有自己動(dòng)手做過(guò)一個(gè)實(shí)驗(yàn)。Collip 是在取得了重大進(jìn)展之后才進(jìn)入團(tuán)隊(duì)的。胰島素的發(fā)現(xiàn)，完全是他和 Best 兩個(gè)人的功勞。
Best 或許最為客觀。他比 Banting 更加信任 Macleod，也肯定 Macleod 提出了酒精萃取法。但他也堅(jiān)持認(rèn)為，雖然得到了 Macleod 的建議，但是早在其他人參與進(jìn)來(lái)之前，他和 Banting 兩個(gè)人就完成了研究。
同樣的事情，不同的角度、不同的側(cè)重點(diǎn)帶來(lái)了不同的回憶。最終他們也沒(méi)有達(dá)成和解，沒(méi)有會(huì)面，沒(méi)有統(tǒng)一口徑。這些文件從未被公開(kāi)，也沒(méi)有向媒體發(fā)布聲明。
如果 Gooderham 也向 Collip 尋求看法，那么他可能會(huì)收到這樣的信件——Collip 在 1923 年給朋友的信中寫道，「有人覺(jué)得我什么都沒(méi)做……我現(xiàn)在對(duì)此事的感受是，整個(gè)研究都令人厭惡。
| 永無(wú)相見(jiàn)
Banting 對(duì) Macleod 抱有的恨意持續(xù)了很多年。
他不斷地向朋友講述這些故事，朋友們又轉(zhuǎn)述給記者，報(bào)道中充斥著缺少細(xì)節(jié)的苦難和不公正。
仇恨 Macleod 已經(jīng)從年輕人的沖動(dòng)變?yōu)榱艘环N習(xí)慣，Banting 拒絕與 Macleod 對(duì)話，并不吝在各種場(chǎng)合詆毀對(duì)方。最暴力的表述出現(xiàn)在 1940 年的回憶錄里，Macleod 被 Banting 描述為「控制欲強(qiáng)、自私、滿嘴謊言、利己主義和缺乏真相……寡廉鮮恥……一個(gè)軟弱的懦夫」，回憶錄中充滿了謾罵。而此時(shí)，Macleod 已經(jīng)過(guò)世五年了。
根據(jù)認(rèn)識(shí) Macleod 的人說(shuō)，他是一位溫和、誠(chéng)實(shí)、敬業(yè)的科學(xué)家，可能有些靦腆和保守，或許有些虛榮。他溫文爾雅，不算很聰明很有想象力，但是他是一位嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家，具有很強(qiáng)的組織能力和高標(biāo)準(zhǔn)的科研能力，在教學(xué)上，他也能夠準(zhǔn)確地傳達(dá)想法和信息，很受學(xué)生的尊重。他們斷然拒絕把 Macleod 描述為納粹般的獨(dú)裁者，不過(guò) Macleod 蔑視 Banting 很可能是真的，因?yàn)?Banting 粗俗的舉止、衣著、口音以及他作為研究者的無(wú)知。
其實(shí)一切都早已在 1922 的春天就崩潰了。自始自終，團(tuán)隊(duì)中充斥著懷疑、誤解和不信任，沒(méi)有人試圖理解對(duì)方，只在暴風(fēng)的風(fēng)眼里，等待徹底傾頹。
| 人生五十年，如夢(mèng)幻泡影
Banting 一躍成為了明星科學(xué)家，整個(gè)科學(xué)界都不吝以最高的贊美歡迎他，名聲、地位紛紛自己送上門來(lái)。他成為了世界上大多數(shù)主要科學(xué)和醫(yī)學(xué)團(tuán)體的榮譽(yù)成員，各種榮譽(yù)、獎(jiǎng)項(xiàng)接連不斷。
各類媒體大肆宣揚(yáng) Banting 的傳奇。在公眾眼中，Banting 被描述為「實(shí)驗(yàn)室巫師」，每分每秒都會(huì)有新的奇跡出現(xiàn)。《時(shí)代周刊》的編輯認(rèn)為他是當(dāng)年諾貝爾獎(jiǎng)最有力的獲選人，把他放上了 1923 年 8 月 27 日雜志的封面
因?yàn)橐葝u素挽救了著名政客女兒的生命，Banting 也受到政界的歡迎。去英國(guó)旅行期間，英王喬治五世接見(jiàn)了他，并讓他成了 Banting 爵士。
真正的 Banting 實(shí)際上還是那個(gè)來(lái)自鄉(xiāng)下的男孩。他害羞、樸素，討厭演講、宴會(huì)和一本正經(jīng)的服裝。他討厭采訪，對(duì)待記者粗魯無(wú)禮。最初，他連發(fā)表論文都做不好。
Banting 進(jìn)行了練習(xí)，他的公開(kāi)演講變好了，但這并沒(méi)有使他更像一個(gè)科學(xué)家，而是更像一個(gè)商人。
懷抱著對(duì) Macleod 的懷疑，Banting 只與那些親密的朋友和善意者保持緊密聯(lián)系。這些朋友們也試圖從 Banting 的光環(huán)中分一杯羹。他們認(rèn)為，比起各種俱樂(lè)部的榮譽(yù)會(huì)員，認(rèn)可應(yīng)當(dāng)更加具體，比如真金白銀的研究資助。
1923 年 5 月初，安大略省政府頒給 Banting 醫(yī)學(xué)研究教授職位，一個(gè)非教學(xué)崗位，并每年支付給他一萬(wàn)美元的的薪水以支持研究，另外的一萬(wàn)美元支付他在胰島素發(fā)現(xiàn)期間的科研經(jīng)費(fèi)。6 月 27 日，加拿大政府下議院頒給 Banting 七千五百美元的終身年金。
他們自然無(wú)從得知，在發(fā)現(xiàn)胰島素的四位學(xué)者中，只有 Banting 終其一生再無(wú)任何發(fā)現(xiàn)。
| 諾獎(jiǎng)余波
在發(fā)現(xiàn)短短一年之后，胰島素就摘得了諾獎(jiǎng)桂冠，可見(jiàn)它在醫(yī)療史上的地位。
每項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)最多只能頒給三人。當(dāng)年的諾貝爾委員會(huì)共收到了 57 項(xiàng)提名，其中有 Banting 和 Macleod 兩人共同的提名。這份共同提名來(lái)自 1920 年的諾獎(jiǎng)獲得者 August Krogh。
Krogh 曾于 1922 年 11 月拜訪過(guò) Macleod，他的妻子也是一名糖尿病患者，所以對(duì)多倫多團(tuán)隊(duì)的研究很感興趣。他聽(tīng) Macleod 講述了很多內(nèi)部故事，包括對(duì) Banting 的指導(dǎo)。離開(kāi)多倫多時(shí)，Krogh 也拿到了多倫多大學(xué)的授權(quán)，并在之后建立了諾和諾德。
Krogh 說(shuō)，「根據(jù)我親自在多倫多獲取的信息……這一發(fā)現(xiàn)毫無(wú)疑問(wèn)地歸屬于 Banting 博士，他是一個(gè)年輕的、充滿了才華的人。但是他肯定無(wú)法自己進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從一開(kāi)始，所有的階段都經(jīng)過(guò)了 Macleod 教授的指導(dǎo)。其他人應(yīng)當(dāng)被視為這二人的合作者，但是要特別提到生化學(xué)家 Collip，他在胰島素生產(chǎn)方法方面做出了非常重要的貢獻(xiàn)……但我不認(rèn)為這是獲獎(jiǎng)的理由。」
委員會(huì)成員閱讀文獻(xiàn)、考察臨床試驗(yàn)成果，并會(huì)見(jiàn)使用胰島素的專家。從既往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，一年時(shí)間根本不足以審視一項(xiàng)基礎(chǔ)醫(yī)療發(fā)現(xiàn)的真正重要性。考慮到胰島素的重要性，他們最終認(rèn)同了 Banting 與 Macleod 共同獲獎(jiǎng)。
當(dāng)?shù)弥?Macleod 將與自己一同獲獎(jiǎng)時(shí)，Banting 十分憤怒，甚至表示自己不會(huì)接受這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。是 Gooderham 以國(guó)家榮譽(yù)勸服 Banting 接受諾貝爾獎(jiǎng)，作為史上第一個(gè)加拿大獲獎(jiǎng)?wù)摺?br>
憤怒的 Banting 公開(kāi)宣布與 Best 平分獎(jiǎng)金與榮譽(yù)，隨后 Macleod 也宣布與 Collip 共享諾獎(jiǎng)。但這件事的風(fēng)波到這里還遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。
Zuelzer 向諾獎(jiǎng)委員會(huì)提出了抗議，同樣的還有 Scott 與 Paulesco，后者甚至宣稱多倫多團(tuán)隊(duì)竊取了他的科研成果，要求委員會(huì)主持正義。最為沉默的是 Kleiner，他是一位美國(guó)生化學(xué)家。在 1919 年，Kleiner 已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了胰腺提取物在人體內(nèi)的治療作用。他比任何人都更接近成功。
胰島素的發(fā)現(xiàn)自始自終都深陷輿論風(fēng)波，真相在大眾眼中逐漸扭曲，尤其是 Macleod 的形象。Banting、Best 以及 Collip 都有狂熱的擁護(hù)者，只有 Macleod 始終是故事背景中的一片陰影。很長(zhǎng)一段時(shí)間里，他被視為一個(gè)榮譽(yù)的偷竊者。在后來(lái)拍攝的一些影視作品中，Macleod 都被描述為一個(gè)陰暗的小人。部分影視作品中的 Banting
| 后來(lái)的后來(lái)
Macleod 于 1928 年離開(kāi)了多倫多大學(xué)，成為母校阿伯丁大學(xué)的生理學(xué)教授，此后一直繼續(xù)著教學(xué)和科研工作，與他人合著的《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的生理學(xué)和生物化學(xué)（1918）》在 1934 年更新到了第 7 版。1935 年，Macleod 去世，享年 59 歲。
Best 和 Collip 繼續(xù)了研究工作。Best 對(duì)膳食因子膽堿的生理功能進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，并率先開(kāi)展了肝素的分離和制備；Collip 在分離甲狀旁腺激素方面做了大量的開(kāi)創(chuàng)性工作，他在內(nèi)分泌學(xué)方面的成果獲得了諸多贊譽(yù)。
在發(fā)現(xiàn)胰島素之后的幾年中，Banting 作為合著者又出版了一些書籍——在與胰島素?zé)o關(guān)的領(lǐng)域。這一定程度上說(shuō)明了 Banting 作為一個(gè)研究者的獨(dú)創(chuàng)性是有局限的。
一生中，Banting 都試圖重復(fù)胰島素模式——一個(gè)突然的靈感，一個(gè)奇妙的方法，一項(xiàng)偉大的成就。在各種醫(yī)學(xué)研究的討論中，他總是反復(fù)強(qiáng)調(diào)這些靈感的重要性，而不是踏踏實(shí)實(shí)地埋頭做實(shí)驗(yàn)。
Banting 余下的一生都活在媒體和公眾的期待里。所有人都希望他重復(fù)胰島素的勝利，總是詢問(wèn)他接下來(lái)要做什么。
1939 年，二戰(zhàn)爆發(fā)，Banting 作為加拿大戰(zhàn)時(shí)醫(yī)學(xué)研究主席，投入航空醫(yī)學(xué)的研究，特別是空戰(zhàn)中高速、高海拔和快速下降對(duì)生理的影響。
1941 年 2 月 20 日，他乘坐一架哈德森轟炸機(jī)穿越大西洋，起飛后不久，一臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)失靈，返回基地的途中另一臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)也損壞了，無(wú)線電不通。當(dāng)時(shí)天已全黑，還下著雪，飛行員看不到地面。飛機(jī)在降落途中墜毀了，Banting 在事故發(fā)生 20 個(gè)小時(shí)后去世。
在 Banting 去世之后，Best 成了胰島素的「代言人」，在此后的多年中，他反復(fù)修改對(duì)于胰島素發(fā)現(xiàn)過(guò)程的描述，放大自己的貢獻(xiàn)，弱化 Macleod 和 Collip 的作用。
Collip 拒絕提供自己的看法。在他的一生中，很少提及胰島素的故事。他手中有一些當(dāng)年的材料，包括實(shí)驗(yàn)記錄本，幾乎從不拿到公眾面前。
Collip 只在 Banting 的悼詞中寫道，「Banting 是一個(gè)最無(wú)私的人，他以幫助他人為信仰，一直鼓勵(lì)、協(xié)助年輕的研究人員。」
| 結(jié)語(yǔ)
胰島素的出現(xiàn)，讓 1 型糖尿病患者得以存活，也為理解糖尿病的并發(fā)癥（心血管、腎臟、失明）提供了基礎(chǔ)。另一方面，更多患者生命得到延長(zhǎng)，他們結(jié)婚、生子，基因的延續(xù)也不失為糖尿病發(fā)病率高企的原因之一。
1926 年，約翰霍普金斯大學(xué)的 Jhon Jacob Abel（1857-1938）制備了第一種結(jié)晶胰島素。二十世紀(jì)五十年代中期，F(xiàn)rederick Sanger（1918-1982）測(cè)定了胰島素的分子結(jié)構(gòu)，并于 1958 年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1980 年，Sanger 因 DNA 測(cè)序拿到了第二個(gè)諾獎(jiǎng)。通過(guò)基因工程，我們現(xiàn)在可以無(wú)限制造胰島素，而且可以通過(guò)人工改造獲得更高效的人造胰島素。
現(xiàn)在回想起來(lái)，Banting、Macleod、Best 和 Collip 都做出了重大的貢獻(xiàn)，每個(gè)人都應(yīng)當(dāng)被納入諾獎(jiǎng)的庇護(hù)之下。可是諾獎(jiǎng)又給他們帶來(lái)了什么呢？
一時(shí)的榮光、關(guān)注，對(duì)于一個(gè)初出茅廬的科學(xué)工作者，很可能是致命的。回顧 Banting 五十年的人生，諾獎(jiǎng)于他似一場(chǎng)幻夢(mèng)，功過(guò)已然埋藏在故紙堆里，并不是我們能夠簡(jiǎn)單評(píng)判的了。
1922 年，胰島素奇跡剛剛發(fā)生的那個(gè)春天，全世界的患者都涌入多倫多，尋求救命的一針。
巨大的醫(yī)院病房里裝滿了垂死的孩子，他們?cè)诨杳灾信c絕望的親屬一同等待不知何時(shí)就會(huì)到來(lái)的在醫(yī)院等待死亡的患者們。
Banting 們緊張地為孩子注射純化的胰島素。他們沉默地從一張病床到另一張病床，與死神賽跑。當(dāng)他們收起最后一針，最初接受治療的幾個(gè)孩子正在從昏迷中蘇醒。
從絕望中生出新的希望，這是醫(yī)學(xué)史上最令人激動(dòng)的時(shí)刻。
這是疾病治療史上最具戲劇性的事件之一。
胰島素的發(fā)現(xiàn)整個(gè)改變了糖尿病的治療，挽救了難以計(jì)數(shù)的生命，也奪得了基礎(chǔ)科學(xué)最高獎(jiǎng)項(xiàng)的贊譽(yù)。然而對(duì)科研團(tuán)隊(duì)中的當(dāng)事者來(lái)說(shuō)，事件的余味卻并不值得反復(fù)咀嚼。有的人污名加身，有的人囿于虛名，而所有人都滿身纏繞著猜忌與懷疑的陰云。
核心人物之一的 Collip 在離開(kāi)這個(gè)團(tuán)隊(duì)十幾年后公開(kāi)發(fā)言，如果時(shí)間能夠倒回，寧愿從未參與這項(xiàng)工作。
在我們普通人的眼中，偉大的科學(xué)家都自帶光環(huán)。他們講述著傳奇的故事，書寫著深?yuàn)W的歷史，他們的名字仿佛只是科研結(jié)果的一個(gè)鍍金注腳。但在實(shí)驗(yàn)室之外，他們有著各自的人生，尚未書寫在課本中的那些人生。
就好像 Banting，起初也只是一個(gè)來(lái)自鄉(xiāng)下的普通男孩。
| 來(lái)自鄉(xiāng)下的普通男孩
Frederick Banting（1891-1941）于 1891 年 11 月 14 日出生在加拿大安大略省鄉(xiāng)下的一座農(nóng)場(chǎng)，是家里五個(gè)孩子中最小的一個(gè)。他的成長(zhǎng)經(jīng)歷可以說(shuō)是毫無(wú)驚奇，順利長(zhǎng)大，在家附近的中學(xué)讀書，然后在 1910 年進(jìn)入多倫多大學(xué)學(xué)習(xí)通用藝術(shù)課程。
顯然 Banting 對(duì)學(xué)習(xí)藝術(shù)并不感興趣，進(jìn)入大學(xué)三個(gè)月之后，他決定轉(zhuǎn)而從醫(yī)。但是 Banting 完全沒(méi)有接受過(guò)醫(yī)學(xué)預(yù)科學(xué)習(xí)，首次申請(qǐng)失敗了。又經(jīng)過(guò)一年的努力，1912 年秋天，Banting 如愿成為了一名醫(yī)學(xué)生。
快樂(lè)的校園時(shí)光并不長(zhǎng)久，在這條時(shí)間線上，我們都知道即將發(fā)生什么。1914 年 7 月，巴爾干半島的一聲槍響，將大半個(gè)西方世界拉入戰(zhàn)爭(zhēng)的泥沼。8 月 4 日，英國(guó)對(duì)德宣戰(zhàn)，當(dāng)時(shí)尚屬英國(guó)殖民地的加拿大也被卷入戰(zhàn)爭(zhēng)。
回想抗戰(zhàn)時(shí)期有志青年的熱血，或許當(dāng)時(shí)的 Banting 也是一樣的心情。8 月 5 日，他便決心參軍，但兩次申請(qǐng)都因視力問(wèn)題被拒。
或許是戰(zhàn)局實(shí)在緊張，次年，Banting 的從軍愿望得以實(shí)現(xiàn)，這次還有他的同學(xué)們一起奔赴戰(zhàn)場(chǎng)。這些年輕的醫(yī)學(xué)生們進(jìn)行了短短 15 個(gè)月的緊急培訓(xùn)，1916 年底便以醫(yī)療軍官的身份加入了加拿大皇家陸軍醫(yī)療隊(duì)。
Banting 成了 Banting 上尉。他來(lái)到歐洲，先是在一家醫(yī)院工作，然后隨著野戰(zhàn)救護(hù)車隊(duì)來(lái)到了法國(guó)。在 1918 年 10 月的康布雷戰(zhàn)役中，Banting 在身負(fù)重傷的情況下，仍舊在戰(zhàn)場(chǎng)上連續(xù)奔忙了 16 個(gè)小時(shí)，直到被同事攔下。這次負(fù)傷迫使 Banting 離開(kāi)前線，還害他險(xiǎn)些失去一條手臂，不過(guò)也為他賺得一枚十字勛章。
此時(shí)戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)接近尾聲。Banting 回到加拿大，在多倫多病童醫(yī)院謀得一份外科住院醫(yī)師的職位。這份工作沒(méi)能長(zhǎng)久，一年以后，Banting 離開(kāi)了多倫多，來(lái)到一個(gè)名為倫敦鎮(zhèn)的小鎮(zhèn)上開(kāi)設(shè)了一家私人診所。
現(xiàn)在看來(lái)，這個(gè)決定像是命運(yùn)的呼喚，但是對(duì)當(dāng)時(shí)的 Banting 來(lái)說(shuō)，只能是屋漏偏逢連陰雨。診所的生意并不好，第一個(gè)月僅進(jìn)賬了四美元，來(lái)自一個(gè)喝醉酒想開(kāi)點(diǎn)解酒藥的老男人。
日子快過(guò)不下去的 Banting 又找了一份教職，在附近的醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)在的西安大略大學(xué)）給本科生講課。其實(shí)以 Banting 的資歷，是根本沒(méi)辦法在大學(xué)授課的。不知道 Banting 到底花費(fèi)了多少口舌說(shuō)服部門負(fù)責(zé)人 F. R. Miller 來(lái)獲得這份工作，總之他拿到了職位，允諾拼命學(xué)習(xí)保持教學(xué)水平，閑暇時(shí)間還要幫助 Miller 做實(shí)驗(yàn)。
| 難以入睡的一夜
Banting 守住了自己的諾言，每次授課都認(rèn)真?zhèn)湔n，查找最新的科研進(jìn)展，這種堅(jiān)持為他的人生帶來(lái)了最重要的轉(zhuǎn)折。
1920 年 10 月 30 日，Banting 為了準(zhǔn)備一堂有關(guān)胰腺的課程翻開(kāi)了最新的 11 月號(hào)的《外科婦產(chǎn)科》雜志，當(dāng)期有一篇講述朗格漢斯島（即胰島）與糖尿病關(guān)系的文章，其中提到了明尼蘇達(dá)大學(xué) Barron 報(bào)告的一例罕見(jiàn)的胰臟結(jié)石的病例。
Barron 在解剖過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，結(jié)石已經(jīng)完全阻塞了主胰管，幾乎所有的腺泡細(xì)胞都已經(jīng)萎縮消失了，但是大多數(shù)的胰島細(xì)胞都還完好無(wú)損。論文中提到，這與 1901 年發(fā)表的結(jié)扎胰腺導(dǎo)管實(shí)驗(yàn)結(jié)果是類似的，腺泡細(xì)胞逐漸萎縮，胰島細(xì)胞完好，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物沒(méi)有尿糖。
當(dāng)時(shí)科學(xué)界對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)尚淺，科學(xué)家才剛剛發(fā)現(xiàn)胰臟與糖代謝之間存在關(guān)聯(lián)，胰島的關(guān)鍵作用還處在將明未明的階段。
自然，治療糖尿病也無(wú)從說(shuō)起。在那個(gè)年代，確診糖尿病等于下了死亡判決書，患者唯一的延命手段就是極端控制飲食，在饑餓中度過(guò)倉(cāng)皇的十幾個(gè)月便撒手人寰。
Barron 的這份病例報(bào)告實(shí)際上是給胰島與糖尿病的關(guān)聯(lián)提供了又一份證據(jù)，Banting 卻從中看出了另一種可能性。一直以來(lái)，研究者們嘗試從胰臟中提取到能夠調(diào)控糖代謝的物質(zhì)，屢屢失敗，會(huì)不會(huì)是因?yàn)橄倥菁?xì)胞中產(chǎn)生的消化酶破壞掉了活性成分呢？
懷著未成熟猜想的 Banting 激動(dòng)得徹夜難眠，他反復(fù)思考著論文中的話語(yǔ)，終于在凌晨 2 點(diǎn)寫下了一張記滿凌亂詞句的字條。
Banting 的簽名
關(guān)于這張紙條到底寫了些什么，說(shuō)法不一。
Banting 本人在 1928 年的一次演講上宣稱，紙條寫著「Ligate pancreatic ducts of dogs. Wait six to eight weeks for degeneration. Remove the residue and extract.」（「結(jié)扎狗胰管，等待 6-8 周讓其退化，清除殘留物并提取」）。
但是在 1940 年，一份并未公開(kāi)的手稿上，Banting 自己寫下的內(nèi)容則是「Diabetus. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosurea.」（「糖尿病。結(jié)扎狗胰管，保持狗存活直到腺泡退化，嘗試找到內(nèi)部能夠緩解糖尿的分泌物」）。
讓我們忽略掉 Diabetus 和 Glycosurea 的拼寫錯(cuò)誤，暫且認(rèn)為后者才是真相吧。注意一下這段話里，Banting 對(duì)糖尿病病情的判別標(biāo)準(zhǔn)依舊是糖尿。實(shí)際上，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了更加精準(zhǔn)的的血糖概念。不過(guò)當(dāng)時(shí)的血糖測(cè)量方法需要 10-20 毫升血液，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根本經(jīng)受不起反復(fù)抽取這么大量的血液，連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖值也就無(wú)從談起。
總而言之，Banting 的想法逐漸成型。他認(rèn)為，可以通過(guò)結(jié)扎胰管使腺泡細(xì)胞萎縮，這樣就能夠獲得不被胰蛋白酶和其他胰酶破壞的胰島細(xì)胞分泌物了。這就是 Banting 最初的靈感。在他成名之后，這些故事被反復(fù)敘說(shuō)，但沒(méi)有任何文本記錄能夠證明。
現(xiàn)在來(lái)看，Banting 的「靈感」也是多此一舉，胰腺產(chǎn)生的消化酶，需要在小腸環(huán)境內(nèi)激活才能發(fā)揮破壞功效，結(jié)扎胰管根本毫無(wú)必要。
此外，在戰(zhàn)爭(zhēng)發(fā)生之前，已經(jīng)有 George Ludwig Zuelzer、Ernest Lyman Scott、S. Kleiner 等多個(gè)科學(xué)家成功提取到了能夠降低動(dòng)物血糖的提取物，部分研究甚至成功應(yīng)用在了人體身上。只是這些研究無(wú)一例外，實(shí)驗(yàn)對(duì)象在癥狀緩解之后立刻產(chǎn)生了毒性反應(yīng)，以失敗告終。
這些進(jìn)展，Banting 完全不知道。
| 冰與火，光與暗
不知者無(wú)畏的 Banting 興奮地把想法講給了 Miller 聽(tīng)，Miller 則建議 Banting 可以向 Jhon James Richard Macleod（1876-1935）尋求幫助，對(duì)方或許能夠?yàn)?Banting 的想法提供實(shí)驗(yàn)設(shè)施。
Macleod 是何許人也？他當(dāng)時(shí)在多倫多大學(xué)擔(dān)任生理學(xué)系主任，是糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威。1913 年，他還出版了一本《糖尿病：病理生理學(xué)》。在他的認(rèn)知內(nèi)，胰腺內(nèi)確實(shí)存在能調(diào)控血糖的分泌物，但是他認(rèn)為這種物質(zhì)是永遠(yuǎn)不可能被分離出來(lái)的。
Macleod 接受教育期間，學(xué)習(xí)到的傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)控生理功能方面占據(jù)了首要地位，糖代謝核心則是肝臟。他也認(rèn)為糖尿病應(yīng)該歸因于肝臟中糖原形成和存儲(chǔ)的失敗，研究重點(diǎn)放在尋找大腦調(diào)控糖代謝的中樞。
Banting 并不了解這些。他即刻動(dòng)身，并在 1920 年 11 月 7 日第一次拜訪了 Macleod。會(huì)面不如想象得愉快。
很容易理解為什么 Macleod 對(duì) Banting 不以為然。Banting 作為依據(jù)的幾份論文，Macleod 也都讀過(guò)，并持懷疑態(tài)度；在交談中，他發(fā)現(xiàn) Banting 對(duì)糖尿病和胰腺提取物只有教科書級(jí)別的粗淺知識(shí)，而且完全沒(méi)有實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。
另一方面，Banting 看上去就像個(gè)不學(xué)無(wú)術(shù)的毛頭小子。他沒(méi)有高級(jí)學(xué)位，沒(méi)有論文，沒(méi)有榮譽(yù)稱號(hào)，沒(méi)有科研經(jīng)驗(yàn)，教學(xué)經(jīng)驗(yàn)不值一提，作為醫(yī)生也沒(méi)有手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)。除了在部隊(duì)當(dāng)過(guò)醫(yī)官，他連私人執(zhí)業(yè)醫(yī)師的執(zhí)照也沒(méi)有。
由于缺乏專業(yè)的培訓(xùn)和相關(guān)的知識(shí)，Banting 不了解領(lǐng)域內(nèi)其他人取得的進(jìn)展，也看不出自己研究方法的局限。這樣一個(gè)近乎一無(wú)所知的人，連實(shí)驗(yàn)方案和具體方法都不了解、空有一腔熱情的人，Banting 需要的幫助和指導(dǎo)太多太多了。
后來(lái)，Banting 不止一次承認(rèn)，如果完全了解了背景知識(shí)，他可能根本不會(huì)開(kāi)始研究。但他堅(jiān)持，「看太多文獻(xiàn)」「對(duì)于多樣的觀點(diǎn)和復(fù)雜的思緒是很不明智的」。
第二次會(huì)面，Macleod 給了 Banting 一些有關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的建議，并明確告知他的想法可能會(huì)耗費(fèi)很長(zhǎng)的時(shí)間驗(yàn)證，而結(jié)果也可能是失敗的。在這個(gè)前提下，Macleod 愿意提供一些實(shí)驗(yàn)器材。
Macleod 的負(fù)面反饋使得 Banting 重新考慮整件事情。他并不愿意拋棄自己在倫敦鎮(zhèn)的診所和大學(xué)教職，也沒(méi)做好不顧一切投入科研的準(zhǔn)備。謹(jǐn)慎地考慮了幾個(gè)月之后，Banting 給 Macleod 寫信，希望能夠在 1921 年 5 月-7 月期間獲得實(shí)驗(yàn)室的使用權(quán)。
之后的故事我們都很熟悉了，Macleod 提供了實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)助手，自己也親自參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，提出了關(guān)鍵的冰鹽水提取方法，還親自示范了手術(shù)方法。一個(gè)月后，Macleod 出發(fā)度假，Banting 則與 Charles Herbert Best 開(kāi)始了初步摸索。
對(duì)于沒(méi)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)說(shuō)，任務(wù)很艱巨，兩人歷經(jīng)各種失敗，終于在 7 月底成功得到了一只糖尿病狗和一只腺泡細(xì)胞萎縮的狗。按照 Macleod 的指示，兩人把退化的胰腺放進(jìn)冰鹽水研磨過(guò)濾，濾液注射給糖尿病狗。
此時(shí)已經(jīng)有了更好的血糖檢測(cè)方法，所以二人得以每隔半小時(shí)取血樣，連續(xù)監(jiān)控血糖的變化。狗的血糖在一小時(shí)內(nèi)從 0.2% 降到 0.12%。
其實(shí)實(shí)驗(yàn)效果并不算太好，改善只保持了很短一段時(shí)間，再注射提取物血糖反而會(huì)升高。
8 月 9 日，Banting 給 Macleod 寫信，「我有很多事要告訴你，我都不知道從何說(shuō)起了」。他在信里宣稱提取物「總是」能夠降低血糖，能夠改善臨床癥狀，提取物活性會(huì)被煮沸破壞，其他器官的提取物則沒(méi)有活性。
話里話外，我們搞定這個(gè)神秘的提取物了。
| 猜忌的火種
9 月 21 日，Macleod 回到了實(shí)驗(yàn)室，他檢查過(guò)數(shù)據(jù)之后，首先表示了懷疑。他覺(jué)得，以 Banting 的學(xué)術(shù)水平，在這么短時(shí)間內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)是不可能的，數(shù)據(jù)處理可能也存在一些問(wèn)題。
這點(diǎn)燃了 Banting 的怒火。Banting 不是一個(gè)脾氣很好的人，Macleod 的疑問(wèn)被認(rèn)為是對(duì)他誠(chéng)信人格的質(zhì)疑。
兩人之間爆發(fā)了一場(chǎng)激烈的爭(zhēng)論。雖然第三者的介入暫時(shí)制止了這場(chǎng)爭(zhēng)吵，但是猜忌的種子已經(jīng)深埋在兩人心里，從此再也沒(méi)有消失。Macleod 對(duì) Banting 的能力采取了消極的態(tài)度，這種態(tài)度卻令 Banting 更加難受，兩人之間的關(guān)系總是十分緊張。
Macleod 要求 Banting 重復(fù)實(shí)驗(yàn)以確定結(jié)果，以便進(jìn)行下一步的純化和分析。Banting 趁機(jī)要求薪水、單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)室和更多的助手。考慮到自己也有研究要做，Macleod 拒絕了 Banting 的要求。
這差點(diǎn)燃起另一場(chǎng)戰(zhàn)火。Banting 威脅自己將會(huì)去梅奧診所或者洛克菲勒研究所，Macleod 嘴上讓他走，實(shí)際上兩天后便給 Banting 提供了薪水和職位，也給 Best 補(bǔ)發(fā)了這幾個(gè)月的工資。
被質(zhì)疑的憤怒和對(duì)研究的熱情，讓 Banting 急切地渴望能夠快速推動(dòng)成果進(jìn)入臨床。
在 Macleod 度假期間，Banting 結(jié)識(shí)了來(lái)到多倫多大學(xué)游學(xué)的 JB Collip，兩人就研究相談甚歡，Banting 希望 Macleod 能夠邀請(qǐng) Collip 一同進(jìn)行研究，但是 Macleod 認(rèn)為，Banting 和 Best 得先能夠獨(dú)立完成研究，如果結(jié)果依舊令人滿意，那么才會(huì)有更多研究者加入。
如果 Collip 能夠在這個(gè)時(shí)候就加入團(tuán)隊(duì)，那么是不是會(huì)更早地發(fā)現(xiàn)胰島素呢？這是作為后人的我們的好奇心，此時(shí) Banting 也沒(méi)有時(shí)間思考更多的問(wèn)題了，研究遇到了最大的瓶頸——胰腺不夠用了。
按照 Banting 的研究思路，所有的提取物都需要結(jié)扎狗胰管，這個(gè)過(guò)程漫長(zhǎng)、難度高、產(chǎn)率低。年輕的研究者們意識(shí)到，除非他們能夠找到更好的提取物來(lái)源，不然臨床應(yīng)用根本就是天方夜譚。
很快他們有了新想法。在胎兒和新生動(dòng)物的胰腺中，胰島細(xì)胞相比腺泡細(xì)胞要更加豐富。動(dòng)物要到出生之后才需要消化功能，那么胎兒的腺泡細(xì)胞很可能很少或根本沒(méi)有，那么它們的分泌水平也是較弱的。因此，胎牛胰腺應(yīng)該會(huì)富含需要的分泌物，卻又基本不含破壞性的酶。
不得不說(shuō) Banting 的運(yùn)氣實(shí)在很好。他的研究初衷雖然并不百分百正確，但是做法上，也相當(dāng)程度地除去了雜蛋白。這些蛋白質(zhì)才是引起毒性反應(yīng)、導(dǎo)致前人研究失敗的真正罪魁禍?zhǔn)住?br>
| 決裂的前兆
讓我們暫時(shí)把目光從實(shí)驗(yàn)室移開(kāi)，看看還發(fā)生了一些什么事情。
1921 年 11 月，研究者們獲得了一個(gè)公開(kāi)展示成果的機(jī)會(huì)。Macleod 邀請(qǐng) Banting 和 Best 出席生理學(xué)期刊俱樂(lè)部的活動(dòng)，在那里他們可以向期刊的工作人員以及大學(xué)的學(xué)生們介紹研究?jī)?nèi)容。
原本預(yù)定由 Best 展示實(shí)驗(yàn)狗的相關(guān)圖表，Banting 負(fù)責(zé)講解研究?jī)?nèi)容，但是 Macleod 在開(kāi)幕詞中誤說(shuō)成 Banting 將會(huì)介紹一切。Banting 從未做過(guò)公開(kāi)演講，本來(lái)就夠緊張不安的了，想必表現(xiàn)得不盡如人意。
這種對(duì)自己的懊悔轉(zhuǎn)嫁到了他人身上。
一年以后，Banting 在手稿中寫道，他注意到 Macleod 在講述這項(xiàng)研究的時(shí)候使用了很多次「我們（we）」這個(gè)詞，當(dāng)他知道學(xué)生們談?wù)撨@項(xiàng)研究時(shí)，紛紛使用「Macleod 教授的杰出工作」這個(gè)詞句，他的心態(tài)差點(diǎn)崩潰了。
11 月底，Banting 和 Best 完成了第一篇論文，Macleod 幫助修改了終稿，但是卻被拒絕列為作者——因?yàn)檫@是 Banting 和 Best 的研究成果。這篇論文以《胰腺的內(nèi)分泌（The Internal Secretion of the Pancreas）》為題，1922 年 2 月發(fā)表在了《實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)學(xué)雜志》上。
論文發(fā)表之前，1921 年 12 月 30 日，美國(guó)生理學(xué)會(huì)年會(huì)在康涅狄格州紐黑文市舉行。Macleod 是當(dāng)年的生理學(xué)會(huì)主席，名字列在研究團(tuán)隊(duì)的第一名，Banting 和 Best 卻只顯示為「受邀」。當(dāng)時(shí)公開(kāi)的半頁(yè)論文摘要上，名單的順序也有問(wèn)題。
會(huì)議上來(lái)了很多糖尿病領(lǐng)域的領(lǐng)頭學(xué)者，包括已經(jīng)提取到有降糖效果提取物的 Kleiner 和 Scott。面對(duì)這些專業(yè)學(xué)者的提問(wèn)，Banting 在學(xué)術(shù)水平上的不足完全地暴露了出來(lái)，他表現(xiàn)得支支吾吾、語(yǔ)義不清，而且報(bào)告時(shí)也沒(méi)能說(shuō)清研究的真正意義。
反觀 Macleod，他漂亮的發(fā)言拯救了困境中的 Banting，也客觀地回復(fù)了來(lái)自其他學(xué)者的質(zhì)疑。再加上 Macleod 言語(yǔ)間反復(fù)使用的「我們的工作」「我們」，這讓 Banting 覺(jué)得心里很難受。
明明沒(méi)有單獨(dú)做過(guò)任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)，憑什么表現(xiàn)得像這個(gè)研究的主人？
Banting 想起了二者之間各種不太和諧的過(guò)往。他開(kāi)始和朋友們抱怨，Macleod 想要竊取他的實(shí)驗(yàn)成果和應(yīng)有的名聲。
學(xué)會(huì)上，除了科學(xué)家們，還有一些企業(yè)代表，其中一位就是當(dāng)時(shí)禮來(lái)公司的研發(fā)總監(jiān) George HA Clowes。Clowes 很敏感地察覺(jué)到了這項(xiàng)研究的潛力，并且立刻向 Macleod 伸出橄欖枝，詢問(wèn)是否有意合作，將提取物商業(yè)化。
Macleod 認(rèn)為這項(xiàng)研究還不成熟，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到商業(yè)化的要求，因而拒絕了 Clowes 的提議。
仔細(xì)審視一下發(fā)表的論文，誠(chéng)實(shí)地說(shuō)，這篇論文并不能說(shuō)明他們明確提取到了諸多科學(xué)家瘋狂追求的神秘物質(zhì)。論文只摘取了較好的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，圖表與正文的數(shù)據(jù)還時(shí)常不一致；而且他們提取的物質(zhì)也并沒(méi)有特別有效，有的情況是并不起效的。
| 純化！再純化！
現(xiàn)在讓我們回到實(shí)驗(yàn)室吧。
之前的實(shí)驗(yàn)中，Banting 和 Best 一直使用冰鹽水來(lái)提取分泌物，12 月 6 日，他們決定參考幾個(gè)月前 Macleod 提出的酒精萃取法。冰鹽水的萃取物想要進(jìn)一步濃縮需要煮沸來(lái)讓水蒸發(fā)，這無(wú)疑會(huì)破壞活性成分；酒精可以在低得多的溫度下蒸發(fā)。Zuelzer 和 Scott 也使用過(guò)酒精蒸餾法。
用 95% 的酸化酒精萃取得到的新產(chǎn)物能夠?qū)⑻悄虿」返难窃?3 小時(shí)之內(nèi)從 0.46% 降到 0.18%，這是一個(gè)大進(jìn)步。而且采用這種方法萃取，也不需要胎牛胰腺了，新鮮的全牛胰腺就可以。
現(xiàn)在解決了最關(guān)鍵的材料來(lái)源問(wèn)題，有了大批量生產(chǎn)的條件，一切都要加快，搞到更精純的提取物，然后進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
至此，Macleod 終于認(rèn)同了這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，他停止了自己有關(guān)缺氧癥的研究，把實(shí)驗(yàn)室的所有資源都投入了新研究。Macleod 同意了 Banting 的所有要求，包括邀請(qǐng) Collip 加入團(tuán)隊(duì)。
James Bertram Collip（1892-1965）是阿爾伯塔大學(xué)的一名經(jīng)驗(yàn)豐富的生化學(xué)家。他曾在多倫多大學(xué)完成學(xué)士和博士學(xué)習(xí)，具有制備組織提取物的相關(guān)知識(shí)。有了他的幫助，純化工作如虎添翼。
胰臟提取物包括脂肪、蛋白質(zhì)、水、無(wú)機(jī)鹽、其他的有機(jī)物等成分，不同的蛋白質(zhì)可以溶于不同濃度和酸堿度的酒精溶液。Banting 和 Best 發(fā)現(xiàn)，50% 左右的酒精就能夠溶解胰腺中的活性成分了。Collip 在此時(shí)加入團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始使用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)流程尋找最佳提取條件。
1 月 19 日晚，Collip 發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的條件。在 90% 濃度的酒精中，活性物本身就會(huì)沉淀。利用這個(gè)臨界點(diǎn)，他在 90% 以下的酒精中除去雜質(zhì)蛋白，然后轉(zhuǎn)移到較高濃度的溶液中分離活性成分。這種提取物粉末中依舊含有雜質(zhì)，但是比任何一種此前提取到的物質(zhì)都更加純凈。在兔子身上做了實(shí)驗(yàn)之后，Collip 確信這種提取物已經(jīng)純凈到足夠給人體使用了。
| 第一次失敗
臨床試驗(yàn)是團(tuán)隊(duì)中所有人的終極目標(biāo)，更何況發(fā)起者 Banting。Banting 認(rèn)為，自己才是研究的關(guān)鍵，首次臨床試驗(yàn)應(yīng)該使用自己和 Best 提取到的物質(zhì)。
Banting 的身份背景再一次成了阻礙。他不是生理學(xué)家、不是化學(xué)家，更不是臨床醫(yī)生，他接受的有限的教育是關(guān)于外科技術(shù)的，完全沒(méi)有實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。以 Banting 的履歷，是沒(méi)有資格進(jìn)行臨床試驗(yàn)的。
如同我們所見(jiàn)的，Banting 焦慮、青澀、急躁、缺乏溝通能力。他向大學(xué)醫(yī)學(xué)部門申請(qǐng)一個(gè)臨時(shí)的職位，以便能夠在多倫多綜合醫(yī)院進(jìn)行臨床研究，但是被拒絕了。最終還是 Macleod 從中斡旋，讓 Banting 如愿能夠進(jìn)行試驗(yàn)。但 Banting 只感到了更多的不公平。
根據(jù)幾年后的回憶記載，當(dāng)時(shí)使用的提取物是「一種含有大量沉淀的渾濁的棕色液體，受熱會(huì)溶解」。
1922 年 1 月 11 日下午，這種神秘的液體被注射到一名 14 歲的糖尿病男孩，Leonard Thompson 體內(nèi)。男孩一個(gè)月之前入院的時(shí)候體重只有 65 磅。
遺憾的是，治療并沒(méi)有觀察到臨床收益，反而給男孩帶來(lái)了嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，首次試驗(yàn)以失敗告終。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)引起了一家媒體的關(guān)注。面對(duì)采訪，Macleod 否認(rèn)研究失敗，強(qiáng)調(diào)這只是初步的探索。
這篇報(bào)道 1 月 14 日公布，Macleod「以主人自居」的態(tài)度再次引起了 Banting 的不滿。Banting 控訴 Macleod 在媒體采訪和紐黑文的會(huì)議中竊取他的研究成果，而 Macleod 直至此時(shí)才了解到，二人之間的隔閡竟然已經(jīng)這樣深。
這一年的冬天里，Banting 把 Macleod 的每一個(gè)朋友都當(dāng)作死敵，并大肆宣揚(yáng)所謂的陰謀論。不滿于首次臨床試驗(yàn)的結(jié)果和 Banting 的態(tài)度，Collip 一度揚(yáng)言退出研究團(tuán)隊(duì)。此時(shí)他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了更好的純化方法，他宣稱將會(huì)以自己的名義開(kāi)始生產(chǎn)胰島素，并拒絕告知其他人具體的實(shí)驗(yàn)方法。
有關(guān)于爭(zhēng)議的細(xì)節(jié)，鑒于當(dāng)事者的敘述不一，我們已經(jīng)不得而知了。所有的懷疑、妄想、不信任和競(jìng)爭(zhēng)都赤裸裸地?cái)傞_(kāi)了，并隨著此后多年里每一次復(fù)述而變得更加扭曲。披上了八卦的外衣，公眾的關(guān)注涌來(lái)，卻不知看的到底是科研還是茶余談資。
幸或不幸，研究還沒(méi)有結(jié)束，團(tuán)隊(duì)靠著這一絲關(guān)系勉強(qiáng)系在一起。
| 成功，亦是痛苦
1922 年 1 月 23 日，第二次臨床試驗(yàn)開(kāi)始。Thompson 這次被注射了經(jīng)過(guò) Collip 純化的全新提取物。注射之后病情立刻得到了改善，血糖從 0.52% 降到 0.12%，尿糖大幅度減少，酮尿癥狀也消失了。Thompson 看起來(lái)精神多了。
這是人類在戰(zhàn)勝糖尿病上邁出的第一步。
2 月份，又有另外六位患者接受了治療，效果都很好。隨后的一系列臨床研究確定了胰島素的生物學(xué)效應(yīng)并為其臨床應(yīng)用制定了指導(dǎo)方針。
3 月，當(dāng)時(shí)參與研究的兩位臨床醫(yī)生在《加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》上發(fā)表了題為《胰腺提取物治療糖尿病》的論文，其中有句子寫道，「這些結(jié)果一起證明，這些提取物對(duì)于糖尿病的某些階段具有無(wú)可置疑的治療效果」
胰島素真的成功了。
但是這一切都與 Banting 無(wú)關(guān)。在正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，Banting 與 Best 幾乎沒(méi)有發(fā)揮任何重要作用，Macleod 組織了一切，既沒(méi)有與他們討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也從不提及未來(lái)的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃。
1940 年，Banting 痛苦地寫道，「我感覺(jué)我和 Best 成了 Macleod 手下的技術(shù)員，和其他人沒(méi)有任何區(qū)別。」
好不容易做出的成果，被冠上了他人的名字，Banting 生活在巨大的壓力下。他開(kāi)始不去實(shí)驗(yàn)室，整日酗酒以逃避絕望的現(xiàn)實(shí)，偶爾還會(huì)從實(shí)驗(yàn)室偷走 95% 的酒精。他自述，整個(gè) 3 月沒(méi)有一天清醒。
Banting 的朋友們了解他的困境，其中一位為他引薦了媒體的記者，隨后準(zhǔn)備了一篇長(zhǎng)篇文章，詳細(xì)敘述了 Banting 和 Best 在研究中所做的工作，準(zhǔn)備配合 3 月的論文一同發(fā)表，強(qiáng)調(diào)二者的貢獻(xiàn)。這篇文章把研究稱為 Banting 和 Best 主導(dǎo)的成果，這是第一篇表達(dá) Banting 觀點(diǎn)的媒體文章。
雖然研究取得了勝利，但是對(duì) Banting 個(gè)人來(lái)說(shuō)，他的前途仍然未卜。
| 商業(yè)合作啟動(dòng)
5 月在華盛頓舉行的美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)議上，Macleod 發(fā)表了團(tuán)隊(duì)成員共同撰寫的迄今為止的工作總結(jié)，他們首次給提取物命名為「胰島素」。這篇論文大受歡迎，得到了前所未有的熱情反饋。
團(tuán)隊(duì)對(duì)胰島素的治療價(jià)值充滿了信心，他們制定了大規(guī)模生產(chǎn)胰島素的計(jì)劃，由 Collip 指導(dǎo)生產(chǎn)，康諾特實(shí)驗(yàn)室提供資金。很快，預(yù)計(jì)中的大型設(shè)備搭建起來(lái)了。
但是令所有人感到沮喪的是，生產(chǎn)并不順利。從小規(guī)模生產(chǎn)到大規(guī)模生產(chǎn)，往往會(huì)遇到很大的挫折。在 2 個(gè)月的時(shí)間里，研究者們完全制造不出具有藥物效力的提取物。所有人都瘋狂投入研究，試圖尋找到問(wèn)題的關(guān)鍵。
最終他們發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題在于酒精蒸發(fā)過(guò)程，真空泵的壓力變化導(dǎo)致溫度不穩(wěn)定，大幅影響蒸發(fā)時(shí)間。在摸索新條件的時(shí)候，他們發(fā)現(xiàn)，影響活性組分的溶解度的各種因素里，pH 比溫度更加重要。
改造了設(shè)備之后，胰島素的生產(chǎn)總算能夠恢復(fù)有限的臨床試驗(yàn)了，但是大規(guī)模生產(chǎn)還是遙不可及。研究者們意識(shí)到自己需要幫助，于是接受了禮來(lái)公司提供的合作協(xié)議。Best 和 Collip 與禮來(lái)的科學(xué)家們共同工作了一段時(shí)間進(jìn)行交接，在這之后 Collip 離開(kāi)團(tuán)隊(duì)回到了阿爾伯塔大學(xué)。
商業(yè)化起初不太順利，提高產(chǎn)量的每次嘗試都失敗了，生產(chǎn)的胰島素質(zhì)量也不好，許多患者都產(chǎn)生了過(guò)敏反應(yīng)，提取物中含有的鹽也使注射帶來(lái)十分劇烈的疼痛。藥品批次之間的差異也比較大，藥效能相差 25% 之多，臨床醫(yī)生不得不隨時(shí)盯著患者，以免產(chǎn)生低血糖。
在胰島素成為一款真正的商業(yè)藥物的過(guò)程中，禮來(lái)的首席化學(xué)家 George Walden 起到了莫大的作用。他發(fā)現(xiàn)，胰島素在 pH4.0-6.5 范圍內(nèi)具有最小的溶解度。利用這個(gè)特性，他成功找到了新的生產(chǎn)方法，成品胰島素的穩(wěn)定性和純度比之前的產(chǎn)品要高出 10-100 倍。
| 大廈將傾
胰島素走上商業(yè)化進(jìn)程之后，也到了科學(xué)家們退場(chǎng)的時(shí)候。Collip 回到大學(xué)，Best 擔(dān)任了胰島素生產(chǎn)的總監(jiān)，而 Macleod 則遠(yuǎn)走新不倫瑞克省圣安德魯斯的海洋生物站進(jìn)行自己的研究。
說(shuō)句題外話，Macleod 在一種硬骨魚身上分離了胰島并制備提取物，為胰島素來(lái)源于胰島而不是腺泡組織提供了第一個(gè)強(qiáng)有力的直接證據(jù)。
隨著其他人的離去，Banting 恢復(fù)了自信，他重回聚光燈下，出現(xiàn)在更多的頭條新聞中——以胰島素的真正發(fā)現(xiàn)者的身份。
9 月，多倫多一家媒體引用了倫敦大學(xué)學(xué)院 Willian Bayliss 教授的一封信。Bayliss 是英國(guó)心血管領(lǐng)域頂尖的生理學(xué)家之一，也是 Macleod 的朋友。他在信中抱怨 Macleod 沒(méi)有正確評(píng)估胰管結(jié)扎方法的荒謬，并且不承認(rèn) Banting 發(fā)現(xiàn)者的身份。
Macleod 不愿為了回應(yīng)而參與媒體的爭(zhēng)議。他認(rèn)為，每個(gè)科學(xué)家都要學(xué)會(huì)適應(yīng)來(lái)自媒體的關(guān)注和刻意歪曲，「Banting 必須習(xí)慣它」。
這在 Banting 耳中聽(tīng)起來(lái)很像是讓他習(xí)慣于所有功勞都?xì)w于 Macleod。Banting 帶著記者沖到 Macleod 的辦公室，要求他對(duì) Bayliss 的言論進(jìn)行更正，Macleod 拒絕了。二者再次不歡而散。
事后，在給其他人的信中，Macleod 把這次「Banting 的爆發(fā)」稱為「令人非常不舒服」、「難以置信的麻煩」。他開(kāi)始抱怨，Banting 想要奪得一切榮譽(yù)是無(wú)稽之談，Banting「只做了少許工作，而且在過(guò)去六個(gè)月中幾乎什么都沒(méi)做」。
事情到了這個(gè)地步，幾乎已經(jīng)沒(méi)有辦法和平解決了。康諾特實(shí)驗(yàn)室的贊助人 Gooderham 上校急于結(jié)束這場(chǎng)日益白熱化的爭(zhēng)端。他要求 Banting、Macleod 和 Best 三人各寫一份自述，想要看過(guò)三人的想法之后，邀請(qǐng)三人會(huì)面，消除所有的誤解。
Macleod 的自述是最長(zhǎng)的。他詳細(xì)講述了自己在每一步給 Banting 的幫助、支持、鼓勵(lì)和建議，并解釋了他早期拒絕臨床試驗(yàn)的原因。為了肯定年輕人的實(shí)驗(yàn)成果，他沒(méi)有在第一篇論文中署名，這已經(jīng)是退了一步了。而在其他的私下交流和公開(kāi)報(bào)道中，他也謹(jǐn)慎地肯定了 Banting 對(duì)發(fā)起研究的貢獻(xiàn)，并贊揚(yáng)了 Collip 在純化上的工作，這是臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。最后，他說(shuō)「這項(xiàng)研究是在我指導(dǎo)下的團(tuán)隊(duì)努力完成的，Banting 博士是團(tuán)隊(duì)成員之一」。
另一方面，Banting 則堅(jiān)持認(rèn)為是他一個(gè)人的靈感最終帶來(lái)了胰島素的發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)過(guò)程中，Macleod 除了批判和阻礙他的工作之外什么都沒(méi)做。Banting 不記得 Macleod 提出了什么有效的建議，只記得他沒(méi)有自己動(dòng)手做過(guò)一個(gè)實(shí)驗(yàn)。Collip 是在取得了重大進(jìn)展之后才進(jìn)入團(tuán)隊(duì)的。胰島素的發(fā)現(xiàn)，完全是他和 Best 兩個(gè)人的功勞。
Best 或許最為客觀。他比 Banting 更加信任 Macleod，也肯定 Macleod 提出了酒精萃取法。但他也堅(jiān)持認(rèn)為，雖然得到了 Macleod 的建議，但是早在其他人參與進(jìn)來(lái)之前，他和 Banting 兩個(gè)人就完成了研究。
同樣的事情，不同的角度、不同的側(cè)重點(diǎn)帶來(lái)了不同的回憶。最終他們也沒(méi)有達(dá)成和解，沒(méi)有會(huì)面，沒(méi)有統(tǒng)一口徑。這些文件從未被公開(kāi)，也沒(méi)有向媒體發(fā)布聲明。
如果 Gooderham 也向 Collip 尋求看法，那么他可能會(huì)收到這樣的信件——Collip 在 1923 年給朋友的信中寫道，「有人覺(jué)得我什么都沒(méi)做……我現(xiàn)在對(duì)此事的感受是，整個(gè)研究都令人厭惡。
| 永無(wú)相見(jiàn)
Banting 對(duì) Macleod 抱有的恨意持續(xù)了很多年。
他不斷地向朋友講述這些故事，朋友們又轉(zhuǎn)述給記者，報(bào)道中充斥著缺少細(xì)節(jié)的苦難和不公正。
仇恨 Macleod 已經(jīng)從年輕人的沖動(dòng)變?yōu)榱艘环N習(xí)慣，Banting 拒絕與 Macleod 對(duì)話，并不吝在各種場(chǎng)合詆毀對(duì)方。最暴力的表述出現(xiàn)在 1940 年的回憶錄里，Macleod 被 Banting 描述為「控制欲強(qiáng)、自私、滿嘴謊言、利己主義和缺乏真相……寡廉鮮恥……一個(gè)軟弱的懦夫」，回憶錄中充滿了謾罵。而此時(shí)，Macleod 已經(jīng)過(guò)世五年了。
根據(jù)認(rèn)識(shí) Macleod 的人說(shuō)，他是一位溫和、誠(chéng)實(shí)、敬業(yè)的科學(xué)家，可能有些靦腆和保守，或許有些虛榮。他溫文爾雅，不算很聰明很有想象力，但是他是一位嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家，具有很強(qiáng)的組織能力和高標(biāo)準(zhǔn)的科研能力，在教學(xué)上，他也能夠準(zhǔn)確地傳達(dá)想法和信息，很受學(xué)生的尊重。他們斷然拒絕把 Macleod 描述為納粹般的獨(dú)裁者，不過(guò) Macleod 蔑視 Banting 很可能是真的，因?yàn)?Banting 粗俗的舉止、衣著、口音以及他作為研究者的無(wú)知。
其實(shí)一切都早已在 1922 的春天就崩潰了。自始自終，團(tuán)隊(duì)中充斥著懷疑、誤解和不信任，沒(méi)有人試圖理解對(duì)方，只在暴風(fēng)的風(fēng)眼里，等待徹底傾頹。
| 人生五十年，如夢(mèng)幻泡影
Banting 一躍成為了明星科學(xué)家，整個(gè)科學(xué)界都不吝以最高的贊美歡迎他，名聲、地位紛紛自己送上門來(lái)。他成為了世界上大多數(shù)主要科學(xué)和醫(yī)學(xué)團(tuán)體的榮譽(yù)成員，各種榮譽(yù)、獎(jiǎng)項(xiàng)接連不斷。
各類媒體大肆宣揚(yáng) Banting 的傳奇。在公眾眼中，Banting 被描述為「實(shí)驗(yàn)室巫師」，每分每秒都會(huì)有新的奇跡出現(xiàn)。《時(shí)代周刊》的編輯認(rèn)為他是當(dāng)年諾貝爾獎(jiǎng)最有力的獲選人，把他放上了 1923 年 8 月 27 日雜志的封面
因?yàn)橐葝u素挽救了著名政客女兒的生命，Banting 也受到政界的歡迎。去英國(guó)旅行期間，英王喬治五世接見(jiàn)了他，并讓他成了 Banting 爵士。
真正的 Banting 實(shí)際上還是那個(gè)來(lái)自鄉(xiāng)下的男孩。他害羞、樸素，討厭演講、宴會(huì)和一本正經(jīng)的服裝。他討厭采訪，對(duì)待記者粗魯無(wú)禮。最初，他連發(fā)表論文都做不好。
Banting 進(jìn)行了練習(xí)，他的公開(kāi)演講變好了，但這并沒(méi)有使他更像一個(gè)科學(xué)家，而是更像一個(gè)商人。
懷抱著對(duì) Macleod 的懷疑，Banting 只與那些親密的朋友和善意者保持緊密聯(lián)系。這些朋友們也試圖從 Banting 的光環(huán)中分一杯羹。他們認(rèn)為，比起各種俱樂(lè)部的榮譽(yù)會(huì)員，認(rèn)可應(yīng)當(dāng)更加具體，比如真金白銀的研究資助。
1923 年 5 月初，安大略省政府頒給 Banting 醫(yī)學(xué)研究教授職位，一個(gè)非教學(xué)崗位，并每年支付給他一萬(wàn)美元的的薪水以支持研究，另外的一萬(wàn)美元支付他在胰島素發(fā)現(xiàn)期間的科研經(jīng)費(fèi)。6 月 27 日，加拿大政府下議院頒給 Banting 七千五百美元的終身年金。
他們自然無(wú)從得知，在發(fā)現(xiàn)胰島素的四位學(xué)者中，只有 Banting 終其一生再無(wú)任何發(fā)現(xiàn)。
| 諾獎(jiǎng)余波
在發(fā)現(xiàn)短短一年之后，胰島素就摘得了諾獎(jiǎng)桂冠，可見(jiàn)它在醫(yī)療史上的地位。
每項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)最多只能頒給三人。當(dāng)年的諾貝爾委員會(huì)共收到了 57 項(xiàng)提名，其中有 Banting 和 Macleod 兩人共同的提名。這份共同提名來(lái)自 1920 年的諾獎(jiǎng)獲得者 August Krogh。
Krogh 曾于 1922 年 11 月拜訪過(guò) Macleod，他的妻子也是一名糖尿病患者，所以對(duì)多倫多團(tuán)隊(duì)的研究很感興趣。他聽(tīng) Macleod 講述了很多內(nèi)部故事，包括對(duì) Banting 的指導(dǎo)。離開(kāi)多倫多時(shí)，Krogh 也拿到了多倫多大學(xué)的授權(quán)，并在之后建立了諾和諾德。
Krogh 說(shuō)，「根據(jù)我親自在多倫多獲取的信息……這一發(fā)現(xiàn)毫無(wú)疑問(wèn)地歸屬于 Banting 博士，他是一個(gè)年輕的、充滿了才華的人。但是他肯定無(wú)法自己進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從一開(kāi)始，所有的階段都經(jīng)過(guò)了 Macleod 教授的指導(dǎo)。其他人應(yīng)當(dāng)被視為這二人的合作者，但是要特別提到生化學(xué)家 Collip，他在胰島素生產(chǎn)方法方面做出了非常重要的貢獻(xiàn)……但我不認(rèn)為這是獲獎(jiǎng)的理由。」
委員會(huì)成員閱讀文獻(xiàn)、考察臨床試驗(yàn)成果，并會(huì)見(jiàn)使用胰島素的專家。從既往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，一年時(shí)間根本不足以審視一項(xiàng)基礎(chǔ)醫(yī)療發(fā)現(xiàn)的真正重要性。考慮到胰島素的重要性，他們最終認(rèn)同了 Banting 與 Macleod 共同獲獎(jiǎng)。
當(dāng)?shù)弥?Macleod 將與自己一同獲獎(jiǎng)時(shí)，Banting 十分憤怒，甚至表示自己不會(huì)接受這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。是 Gooderham 以國(guó)家榮譽(yù)勸服 Banting 接受諾貝爾獎(jiǎng)，作為史上第一個(gè)加拿大獲獎(jiǎng)?wù)摺?br>
憤怒的 Banting 公開(kāi)宣布與 Best 平分獎(jiǎng)金與榮譽(yù)，隨后 Macleod 也宣布與 Collip 共享諾獎(jiǎng)。但這件事的風(fēng)波到這里還遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。
Zuelzer 向諾獎(jiǎng)委員會(huì)提出了抗議，同樣的還有 Scott 與 Paulesco，后者甚至宣稱多倫多團(tuán)隊(duì)竊取了他的科研成果，要求委員會(huì)主持正義。最為沉默的是 Kleiner，他是一位美國(guó)生化學(xué)家。在 1919 年，Kleiner 已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了胰腺提取物在人體內(nèi)的治療作用。他比任何人都更接近成功。
胰島素的發(fā)現(xiàn)自始自終都深陷輿論風(fēng)波，真相在大眾眼中逐漸扭曲，尤其是 Macleod 的形象。Banting、Best 以及 Collip 都有狂熱的擁護(hù)者，只有 Macleod 始終是故事背景中的一片陰影。很長(zhǎng)一段時(shí)間里，他被視為一個(gè)榮譽(yù)的偷竊者。在后來(lái)拍攝的一些影視作品中，Macleod 都被描述為一個(gè)陰暗的小人。部分影視作品中的 Banting
| 后來(lái)的后來(lái)
Macleod 于 1928 年離開(kāi)了多倫多大學(xué)，成為母校阿伯丁大學(xué)的生理學(xué)教授，此后一直繼續(xù)著教學(xué)和科研工作，與他人合著的《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的生理學(xué)和生物化學(xué)（1918）》在 1934 年更新到了第 7 版。1935 年，Macleod 去世，享年 59 歲。
Best 和 Collip 繼續(xù)了研究工作。Best 對(duì)膳食因子膽堿的生理功能進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，并率先開(kāi)展了肝素的分離和制備；Collip 在分離甲狀旁腺激素方面做了大量的開(kāi)創(chuàng)性工作，他在內(nèi)分泌學(xué)方面的成果獲得了諸多贊譽(yù)。
在發(fā)現(xiàn)胰島素之后的幾年中，Banting 作為合著者又出版了一些書籍——在與胰島素?zé)o關(guān)的領(lǐng)域。這一定程度上說(shuō)明了 Banting 作為一個(gè)研究者的獨(dú)創(chuàng)性是有局限的。
一生中，Banting 都試圖重復(fù)胰島素模式——一個(gè)突然的靈感，一個(gè)奇妙的方法，一項(xiàng)偉大的成就。在各種醫(yī)學(xué)研究的討論中，他總是反復(fù)強(qiáng)調(diào)這些靈感的重要性，而不是踏踏實(shí)實(shí)地埋頭做實(shí)驗(yàn)。
Banting 余下的一生都活在媒體和公眾的期待里。所有人都希望他重復(fù)胰島素的勝利，總是詢問(wèn)他接下來(lái)要做什么。
1939 年，二戰(zhàn)爆發(fā)，Banting 作為加拿大戰(zhàn)時(shí)醫(yī)學(xué)研究主席，投入航空醫(yī)學(xué)的研究，特別是空戰(zhàn)中高速、高海拔和快速下降對(duì)生理的影響。
1941 年 2 月 20 日，他乘坐一架哈德森轟炸機(jī)穿越大西洋，起飛后不久，一臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)失靈，返回基地的途中另一臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)也損壞了，無(wú)線電不通。當(dāng)時(shí)天已全黑，還下著雪，飛行員看不到地面。飛機(jī)在降落途中墜毀了，Banting 在事故發(fā)生 20 個(gè)小時(shí)后去世。
在 Banting 去世之后，Best 成了胰島素的「代言人」，在此后的多年中，他反復(fù)修改對(duì)于胰島素發(fā)現(xiàn)過(guò)程的描述，放大自己的貢獻(xiàn)，弱化 Macleod 和 Collip 的作用。
Collip 拒絕提供自己的看法。在他的一生中，很少提及胰島素的故事。他手中有一些當(dāng)年的材料，包括實(shí)驗(yàn)記錄本，幾乎從不拿到公眾面前。
Collip 只在 Banting 的悼詞中寫道，「Banting 是一個(gè)最無(wú)私的人，他以幫助他人為信仰，一直鼓勵(lì)、協(xié)助年輕的研究人員。」
| 結(jié)語(yǔ)
胰島素的出現(xiàn)，讓 1 型糖尿病患者得以存活，也為理解糖尿病的并發(fā)癥（心血管、腎臟、失明）提供了基礎(chǔ)。另一方面，更多患者生命得到延長(zhǎng)，他們結(jié)婚、生子，基因的延續(xù)也不失為糖尿病發(fā)病率高企的原因之一。
1926 年，約翰霍普金斯大學(xué)的 Jhon Jacob Abel（1857-1938）制備了第一種結(jié)晶胰島素。二十世紀(jì)五十年代中期，F(xiàn)rederick Sanger（1918-1982）測(cè)定了胰島素的分子結(jié)構(gòu)，并于 1958 年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1980 年，Sanger 因 DNA 測(cè)序拿到了第二個(gè)諾獎(jiǎng)。通過(guò)基因工程，我們現(xiàn)在可以無(wú)限制造胰島素，而且可以通過(guò)人工改造獲得更高效的人造胰島素。
現(xiàn)在回想起來(lái)，Banting、Macleod、Best 和 Collip 都做出了重大的貢獻(xiàn)，每個(gè)人都應(yīng)當(dāng)被納入諾獎(jiǎng)的庇護(hù)之下。可是諾獎(jiǎng)又給他們帶來(lái)了什么呢？
一時(shí)的榮光、關(guān)注，對(duì)于一個(gè)初出茅廬的科學(xué)工作者，很可能是致命的。回顧 Banting 五十年的人生，諾獎(jiǎng)于他似一場(chǎng)幻夢(mèng)，功過(guò)已然埋藏在故紙堆里，并不是我們能夠簡(jiǎn)單評(píng)判的了。
1922 年，胰島素奇跡剛剛發(fā)生的那個(gè)春天，全世界的患者都涌入多倫多，尋求救命的一針。
巨大的醫(yī)院病房里裝滿了垂死的孩子，他們?cè)诨杳灾信c絕望的親屬一同等待不知何時(shí)就會(huì)到來(lái)的在醫(yī)院等待死亡的患者們。
Banting 們緊張地為孩子注射純化的胰島素。他們沉默地從一張病床到另一張病床，與死神賽跑。當(dāng)他們收起最后一針，最初接受治療的幾個(gè)孩子正在從昏迷中蘇醒。
從絕望中生出新的希望，這是醫(yī)學(xué)史上最令人激動(dòng)的時(shí)刻。
