Science：鑒定出人體最為致命性瘧原蟲(chóng)的基因組漏洞
2019/3/20 11:14:44
1. Science：鑒定出人體最為致命性瘧原蟲(chóng)的基因組漏洞
doi:10.1126/science.aap7847; doi:10.1126/science.aat5092
為了理解瘧原蟲(chóng)需要哪些基因，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)和英國(guó)維爾康姆基金會(huì)桑格研究所的研究人員破壞了惡性瘧原蟲(chóng)的 5400 個(gè)基因中的幾乎每個(gè)基因。令人吃驚地，他們首次發(fā)現(xiàn)這些基因中的一半以上是這種瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞中生長(zhǎng)所必需的。相 關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，論文標(biāo)題為「Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis」。
來(lái)自維爾康姆基金會(huì)桑格研究所的研究人員在去年利用小鼠瘧原蟲(chóng)---伯氏瘧原蟲(chóng)（Plasmodium berghei）---開(kāi)展了一項(xiàng)相關(guān)的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人體瘧原蟲(chóng)需要采用一種不同的方法。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員使 用了一種被稱(chēng)作 piggyBac 轉(zhuǎn)座子插入突變的技術(shù)隨機(jī)地讓惡性瘧原蟲(chóng)基因失活，隨后開(kāi)發(fā)出一種新的 DNA 測(cè)序技術(shù)來(lái)鑒定哪些惡性瘧原蟲(chóng)基因受到影響。
這些研究人員產(chǎn)生 38000 多種突變，然后尋找沒(méi)有發(fā)生變化的基因，這意味著它們是惡性瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)所必需的。他們發(fā)現(xiàn) 2600 多個(gè)必需基因，其中大約 1000 個(gè)基因在所有瘧原蟲(chóng)物種中是保守的，并且具有完全未知的功能。此外，他們發(fā)現(xiàn)的很多必需基因位于蛋白酶體通路 中，這就使得這個(gè)通路成為克服青-蒿素耐藥性的一個(gè)良好靶標(biāo)。
2. Science：為何輕微觸摸就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的瘙癢？
doi:10.1126/science.aar5703; doi:10.1126/science.aat5617
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的 Hongzhen Hu 和同事們通過(guò)研究小鼠發(fā)現(xiàn)皮膚中的被稱(chēng)作梅克爾細(xì)胞（Merkel cell）的觸覺(jué)受體的數(shù)量會(huì)隨著這些小鼠衰老而下降。他們也發(fā)現(xiàn)具有干性皮膚的小鼠具有更少的觸覺(jué)受體。當(dāng)利用科學(xué)家們用來(lái)研究瘙癢反應(yīng)的毛發(fā)狀尼龍裝置戳這些小鼠時(shí)，沒(méi)有如此多的梅克爾細(xì)胞使得瘙癢更可能成為問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，論文標(biāo)題為「Piezo2 channel–Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch」。
Hu 說(shuō)，「隨著梅克爾細(xì)胞的數(shù)量下降，與觸覺(jué)有關(guān)的瘙癢問(wèn)題增加了。梅克爾細(xì)胞究竟發(fā)揮什么作用仍然并不是清楚的，不過(guò)我們的發(fā)現(xiàn)提示著它們有助于控制這種瘙癢反應(yīng)。當(dāng)你失去這些細(xì)胞時(shí)，它們抑制瘙癢的能力也就喪失了。」
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員研究了經(jīng)過(guò)基因改造的小鼠：它們的梅克爾細(xì)胞能夠利用一種化合物加以激活。當(dāng)讓這些小鼠服用這種化合物時(shí)，它們觸摸這種毛發(fā)狀尼龍裝置時(shí)更不可能發(fā)生瘙癢。
這些研究人員還鑒定出第二個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)---梅克爾細(xì)胞表面上的一種似乎控制瘙癢的蛋白。這種稱(chēng)為 Piezo2 的蛋白位于梅克爾細(xì)胞的細(xì)胞膜表面上。在這些小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn) Piezo2 蛋白在控制梅克爾細(xì)胞抑制瘙癢中發(fā)揮著作用。
3. Science：細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞竟讓自身免疫疾病更加嚴(yán)重！
doi:10.1126/science.aao4555
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員利用小鼠模型和人細(xì)胞樣品，研究了免疫系統(tǒng)中的一種特定的被稱(chēng)作 C1q 的組分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，論文標(biāo)題為「C1q restrains autoimmunity and viral infection by regulating CD8+ T cell metabolism」。
C1q 分子是補(bǔ)體系統(tǒng)的一部分。當(dāng)身體遭受細(xì)菌或病毒等入侵者攻擊時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)協(xié)助發(fā)出警報(bào)，并且協(xié)助身體開(kāi)展免疫防御。一小部分人不能夠產(chǎn)生 C1q 分子，也因此患上狼瘡。
這些研究人員發(fā)現(xiàn) C1q 在調(diào)節(jié)一種保護(hù)身體免受病毒和癌癥攻擊的免疫細(xì)胞如何消耗它們的能量---一種被稱(chēng)作代謝的過(guò)程---中發(fā)揮著重要的作用。特別地，C1q 控制著這種被稱(chēng)作細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（即 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞）的免疫細(xì)胞的存活和功能。這些免疫細(xì)胞就像是免疫系統(tǒng)的保鏢，摧毀給身體帶來(lái)威脅的病毒等入侵者或者發(fā)生癌變的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的數(shù)量變得太高時(shí)，它們開(kāi)始發(fā)生功能故障和攻擊身體，而且狼瘡癥狀變得更加嚴(yán)重。這可能就是狼瘡患者當(dāng)遭受病毒感染時(shí)突然癥狀發(fā)作的原因。
帝國(guó)理工學(xué)院的 Marina Botto 教授解釋道，盡管狼瘡的最初觸發(fā)因素仍然是未知的，但是這種疾病可能是由病毒感染觸發(fā)的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞增殖得以持續(xù)存在。
4. Science：在納米尺度下觀察骨的分層結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aao2189
在較長(zhǎng)的長(zhǎng)度尺度上，人們已知骨具有分層結(jié)構(gòu)，在這種分層結(jié)構(gòu)中，磷酸鈣的小晶體自我排列在骨膠原蛋白螺旋周?chē)＿@就構(gòu)成了更大的結(jié)構(gòu)，比如密質(zhì)骨中發(fā)現(xiàn)的骨單位（osteon）。 然而，在較短的長(zhǎng)度尺度內(nèi)，這種層次結(jié)構(gòu)是否存在呢？通過(guò)將三維電子斷層掃描與二維電子顯微鏡相結(jié)合，Natalie Reznikov 等人從納米級(jí)尺度開(kāi)始觀察到骨的結(jié)構(gòu)排序。在這種最小尺度下，針狀的礦物質(zhì)單元形成薄板，這些薄板堆棧在一起橋接多個(gè)骨膠原蛋白單元。
5. Science：從結(jié)構(gòu)上闡明人 SK4-CaM 通道復(fù)合物的激活機(jī)制
doi:10.1126/science.aas9466
小電導(dǎo)鈣離子激活鉀離子通道（small-conductance Ca2+-activated K+ channel, SK 離子通道）在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)并影響神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性和突觸傳遞。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加打開(kāi)這種 SK 離子通道，從而允許鉀離子跨過(guò)細(xì)胞膜。Chia-Hsueh Lee 和 Roderick MacKinnon 報(bào)道人 SK4-鈣調(diào)蛋白（SK4-CaM）通道復(fù)合物的低溫電鏡結(jié)構(gòu)。當(dāng)鈣離子結(jié)合到鈣調(diào)蛋白上時(shí)，激活就發(fā)生了，其中鈣調(diào)蛋白具有兩個(gè)稱(chēng)為 C 和 N 的裂片結(jié)構(gòu)，且這兩個(gè)裂片結(jié)構(gòu)由一個(gè)柔性區(qū)域分隔開(kāi)。這種通道四聚體中的每個(gè)單體組成性地結(jié)合到鈣調(diào)蛋白的 C 裂片上。鈣調(diào)蛋白的 N 裂片在結(jié)合鈣離子之前是合理無(wú)約束的。與鈣離子結(jié)合后，它結(jié)合到這種通道上并誘導(dǎo)這種通道發(fā)生構(gòu)象變化，從而打開(kāi)這種通道。
6. Science：蛋白 CORNICHON 對(duì) GLR 通道的分選和調(diào)節(jié)維持花粉管中的鈣離子平衡
doi:10.1126/science.aar6464
鈣電流是小芥菜植物擬南芥中的正在發(fā)育的花粉管的特征，并與花粉管尖端的生長(zhǎng)相關(guān)聯(lián)。 這種系統(tǒng)構(gòu)成一種篩選植物中的鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的實(shí)用模型。Michael M. Wudick 等人分析了谷氨酸受體樣（GLR）通道的多種變體，并發(fā)現(xiàn)一些變體單獨(dú)地發(fā)揮作用，而另一些變體人成對(duì)或成三地發(fā)揮作用。GLR 通道的亞細(xì)胞定位是對(duì) CORNICHON 分選蛋白作出的復(fù)雜反應(yīng)：這種分選蛋白讓一些 GLR 通道位于質(zhì)膜處，并將其他的 GLR 通道轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)部鈣儲(chǔ)庫(kù)中。生長(zhǎng)中的花粉管尖端處的鈣電流明顯整合了多種細(xì)胞內(nèi)電流。
7. Science：新研究揭示意識(shí)知覺(jué)
doi:10.1126/science.aar7186; doi:10.1126/science.aat5616
能夠產(chǎn)生意識(shí)知覺(jué)的神經(jīng)機(jī)制是什么？為什么一些圖像讓人產(chǎn)生潛意識(shí)？Bram van Vugt 等人訓(xùn)練猴子鑒別低對(duì)比度的圖像并比較大腦腦區(qū)域 V1、V4 和背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex）中的神經(jīng)元活動(dòng)。一些刺激成功地讓猴子產(chǎn)生意識(shí)，另一些刺激依賴(lài)于它們的傳播而讓猴子產(chǎn)生潛意識(shí)，對(duì)于較弱的刺激而言，這種傳播是存在變化的。強(qiáng)烈傳播的刺激在高級(jí)大腦區(qū)域引發(fā)了一種稱(chēng)為「放電（ignition）」的狀態(tài)，從而導(dǎo)致關(guān)于短暫刺激的信息變得持續(xù)存在，并通過(guò)許多大腦區(qū)域之間的反復(fù)相互作用而重復(fù)傳播。
8. Science：形態(tài)發(fā)生素梯度重建揭示 Hedgehog 信號(hào)通路設(shè)計(jì)原理
doi:10.1126/science.aao0645
為了將發(fā)育生物學(xué)的見(jiàn)解轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)應(yīng)用，人們需要開(kāi)發(fā)確保細(xì)胞正確定位的技術(shù)。 在發(fā)育期間，形態(tài)發(fā)生素（morphogen, 也譯作成形素）梯度允許精確的高度可重現(xiàn)的圖案形成。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和建模，Pulin Li 等人測(cè)試了 Hedgehog（HH）信號(hào)通路的不尋常特性的影響。當(dāng)沒(méi)有配體結(jié)合時(shí)，HH 形態(tài)發(fā)生素受體 Patched（PTCH）發(fā)出抑制信號(hào)，這種抑制信號(hào)可通過(guò)配體結(jié)合加以抑制。PTCH 也通過(guò)螯合 HH 配體來(lái)調(diào)節(jié)這種抑制信號(hào)的空間分布。此外，通過(guò)這種受體傳導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)更多的抑制性受體合成。這些特征有助于加速梯度形成并解釋當(dāng)形態(tài)發(fā)生素產(chǎn)生速率發(fā)生變化時(shí)這種系統(tǒng)的穩(wěn)健性。
9.Science：更新世北非人基因組將近東人群和撒哈拉以南非洲人群關(guān)聯(lián)起來(lái)
doi:10.1126/science.aar8380
人們的普遍看法是歐亞大陸人主要起源自大約 5 萬(wàn)到 10 萬(wàn)年前一群從撒哈拉以南非洲地區(qū)遷移出來(lái)的人。現(xiàn)今的北非人的大部分祖先與今天的近東人（Near Easterner）是相同的，但是與撒哈拉以南非洲地區(qū)的人并不是相同的。為了研究這個(gè)難題，Marieke van de Loosdrecht 等人對(duì)在摩洛哥東部塔弗拉爾特（Taforalt）洞穴發(fā)現(xiàn)的距今大約 15000 年前的 7 個(gè)人的骨骼樣本的高質(zhì)量 DNA 進(jìn)行了測(cè)序。塔弗拉爾特發(fā)現(xiàn)洞穴發(fā)現(xiàn)的這些人與近東的納圖夫人（Natufian）具有最為密切的親緣關(guān)系，他們的三分之一祖先來(lái)自撒哈拉以南非洲地區(qū)。盡管歸屬于伊比利亞-莫魯斯（Iberomaurusian）文化，但是并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)西歐人基因滲入的證據(jù)。現(xiàn)今的或古代的全新世非洲人群都不是撒哈拉以南非洲人的遺傳組分的良好替代物。
10. Science：DASH/Dam1c 復(fù)合物結(jié)構(gòu)揭示它在酵母動(dòng)粒-微管界面中的作用
doi:10.1126/science.aar643
當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備分裂時(shí)，它會(huì)將它的 DNA 復(fù)制為成對(duì)的染色體，其中每條染色體稱(chēng)為染色單體。微管通過(guò)被稱(chēng)作動(dòng)粒（kinetochore）的蛋白復(fù)合物附著于染色體對(duì)上。在細(xì)胞分裂過(guò)程中，微管解聚合作用讓組成每個(gè)染色體對(duì)的兩條染色單體分開(kāi)。Simon Jenni 和 Stephen C. Harrison 描述了酵母動(dòng)粒的一個(gè)基本成分---DASH/Dam1c 復(fù)合物---的結(jié)構(gòu)，其中這種 DASH/Dam1c 復(fù)合物在微管周?chē)纬梢环N環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)顯示了 DASH/Dam1c 環(huán)如何與微管和動(dòng)粒組分相互作用，從而使得動(dòng)粒能夠通過(guò)生長(zhǎng)和縮短循環(huán)追蹤到微管的末端。
doi:10.1126/science.aap7847; doi:10.1126/science.aat5092
為了理解瘧原蟲(chóng)需要哪些基因，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)和英國(guó)維爾康姆基金會(huì)桑格研究所的研究人員破壞了惡性瘧原蟲(chóng)的 5400 個(gè)基因中的幾乎每個(gè)基因。令人吃驚地，他們首次發(fā)現(xiàn)這些基因中的一半以上是這種瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞中生長(zhǎng)所必需的。相 關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，論文標(biāo)題為「Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis」。
來(lái)自維爾康姆基金會(huì)桑格研究所的研究人員在去年利用小鼠瘧原蟲(chóng)---伯氏瘧原蟲(chóng)（Plasmodium berghei）---開(kāi)展了一項(xiàng)相關(guān)的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人體瘧原蟲(chóng)需要采用一種不同的方法。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員使 用了一種被稱(chēng)作 piggyBac 轉(zhuǎn)座子插入突變的技術(shù)隨機(jī)地讓惡性瘧原蟲(chóng)基因失活，隨后開(kāi)發(fā)出一種新的 DNA 測(cè)序技術(shù)來(lái)鑒定哪些惡性瘧原蟲(chóng)基因受到影響。
這些研究人員產(chǎn)生 38000 多種突變，然后尋找沒(méi)有發(fā)生變化的基因，這意味著它們是惡性瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)所必需的。他們發(fā)現(xiàn) 2600 多個(gè)必需基因，其中大約 1000 個(gè)基因在所有瘧原蟲(chóng)物種中是保守的，并且具有完全未知的功能。此外，他們發(fā)現(xiàn)的很多必需基因位于蛋白酶體通路 中，這就使得這個(gè)通路成為克服青-蒿素耐藥性的一個(gè)良好靶標(biāo)。
2. Science：為何輕微觸摸就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的瘙癢？
doi:10.1126/science.aar5703; doi:10.1126/science.aat5617
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的 Hongzhen Hu 和同事們通過(guò)研究小鼠發(fā)現(xiàn)皮膚中的被稱(chēng)作梅克爾細(xì)胞（Merkel cell）的觸覺(jué)受體的數(shù)量會(huì)隨著這些小鼠衰老而下降。他們也發(fā)現(xiàn)具有干性皮膚的小鼠具有更少的觸覺(jué)受體。當(dāng)利用科學(xué)家們用來(lái)研究瘙癢反應(yīng)的毛發(fā)狀尼龍裝置戳這些小鼠時(shí)，沒(méi)有如此多的梅克爾細(xì)胞使得瘙癢更可能成為問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，論文標(biāo)題為「Piezo2 channel–Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch」。
Hu 說(shuō)，「隨著梅克爾細(xì)胞的數(shù)量下降，與觸覺(jué)有關(guān)的瘙癢問(wèn)題增加了。梅克爾細(xì)胞究竟發(fā)揮什么作用仍然并不是清楚的，不過(guò)我們的發(fā)現(xiàn)提示著它們有助于控制這種瘙癢反應(yīng)。當(dāng)你失去這些細(xì)胞時(shí)，它們抑制瘙癢的能力也就喪失了。」
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員研究了經(jīng)過(guò)基因改造的小鼠：它們的梅克爾細(xì)胞能夠利用一種化合物加以激活。當(dāng)讓這些小鼠服用這種化合物時(shí)，它們觸摸這種毛發(fā)狀尼龍裝置時(shí)更不可能發(fā)生瘙癢。
這些研究人員還鑒定出第二個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)---梅克爾細(xì)胞表面上的一種似乎控制瘙癢的蛋白。這種稱(chēng)為 Piezo2 的蛋白位于梅克爾細(xì)胞的細(xì)胞膜表面上。在這些小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn) Piezo2 蛋白在控制梅克爾細(xì)胞抑制瘙癢中發(fā)揮著作用。
3. Science：細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞竟讓自身免疫疾病更加嚴(yán)重！
doi:10.1126/science.aao4555
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員利用小鼠模型和人細(xì)胞樣品，研究了免疫系統(tǒng)中的一種特定的被稱(chēng)作 C1q 的組分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，論文標(biāo)題為「C1q restrains autoimmunity and viral infection by regulating CD8+ T cell metabolism」。
C1q 分子是補(bǔ)體系統(tǒng)的一部分。當(dāng)身體遭受細(xì)菌或病毒等入侵者攻擊時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)協(xié)助發(fā)出警報(bào)，并且協(xié)助身體開(kāi)展免疫防御。一小部分人不能夠產(chǎn)生 C1q 分子，也因此患上狼瘡。
這些研究人員發(fā)現(xiàn) C1q 在調(diào)節(jié)一種保護(hù)身體免受病毒和癌癥攻擊的免疫細(xì)胞如何消耗它們的能量---一種被稱(chēng)作代謝的過(guò)程---中發(fā)揮著重要的作用。特別地，C1q 控制著這種被稱(chēng)作細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（即 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞）的免疫細(xì)胞的存活和功能。這些免疫細(xì)胞就像是免疫系統(tǒng)的保鏢，摧毀給身體帶來(lái)威脅的病毒等入侵者或者發(fā)生癌變的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的數(shù)量變得太高時(shí)，它們開(kāi)始發(fā)生功能故障和攻擊身體，而且狼瘡癥狀變得更加嚴(yán)重。這可能就是狼瘡患者當(dāng)遭受病毒感染時(shí)突然癥狀發(fā)作的原因。
帝國(guó)理工學(xué)院的 Marina Botto 教授解釋道，盡管狼瘡的最初觸發(fā)因素仍然是未知的，但是這種疾病可能是由病毒感染觸發(fā)的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞增殖得以持續(xù)存在。
4. Science：在納米尺度下觀察骨的分層結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aao2189
在較長(zhǎng)的長(zhǎng)度尺度上，人們已知骨具有分層結(jié)構(gòu)，在這種分層結(jié)構(gòu)中，磷酸鈣的小晶體自我排列在骨膠原蛋白螺旋周?chē)＿@就構(gòu)成了更大的結(jié)構(gòu)，比如密質(zhì)骨中發(fā)現(xiàn)的骨單位（osteon）。 然而，在較短的長(zhǎng)度尺度內(nèi)，這種層次結(jié)構(gòu)是否存在呢？通過(guò)將三維電子斷層掃描與二維電子顯微鏡相結(jié)合，Natalie Reznikov 等人從納米級(jí)尺度開(kāi)始觀察到骨的結(jié)構(gòu)排序。在這種最小尺度下，針狀的礦物質(zhì)單元形成薄板，這些薄板堆棧在一起橋接多個(gè)骨膠原蛋白單元。
5. Science：從結(jié)構(gòu)上闡明人 SK4-CaM 通道復(fù)合物的激活機(jī)制
doi:10.1126/science.aas9466
小電導(dǎo)鈣離子激活鉀離子通道（small-conductance Ca2+-activated K+ channel, SK 離子通道）在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)并影響神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性和突觸傳遞。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加打開(kāi)這種 SK 離子通道，從而允許鉀離子跨過(guò)細(xì)胞膜。Chia-Hsueh Lee 和 Roderick MacKinnon 報(bào)道人 SK4-鈣調(diào)蛋白（SK4-CaM）通道復(fù)合物的低溫電鏡結(jié)構(gòu)。當(dāng)鈣離子結(jié)合到鈣調(diào)蛋白上時(shí)，激活就發(fā)生了，其中鈣調(diào)蛋白具有兩個(gè)稱(chēng)為 C 和 N 的裂片結(jié)構(gòu)，且這兩個(gè)裂片結(jié)構(gòu)由一個(gè)柔性區(qū)域分隔開(kāi)。這種通道四聚體中的每個(gè)單體組成性地結(jié)合到鈣調(diào)蛋白的 C 裂片上。鈣調(diào)蛋白的 N 裂片在結(jié)合鈣離子之前是合理無(wú)約束的。與鈣離子結(jié)合后，它結(jié)合到這種通道上并誘導(dǎo)這種通道發(fā)生構(gòu)象變化，從而打開(kāi)這種通道。
6. Science：蛋白 CORNICHON 對(duì) GLR 通道的分選和調(diào)節(jié)維持花粉管中的鈣離子平衡
doi:10.1126/science.aar6464
鈣電流是小芥菜植物擬南芥中的正在發(fā)育的花粉管的特征，并與花粉管尖端的生長(zhǎng)相關(guān)聯(lián)。 這種系統(tǒng)構(gòu)成一種篩選植物中的鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的實(shí)用模型。Michael M. Wudick 等人分析了谷氨酸受體樣（GLR）通道的多種變體，并發(fā)現(xiàn)一些變體單獨(dú)地發(fā)揮作用，而另一些變體人成對(duì)或成三地發(fā)揮作用。GLR 通道的亞細(xì)胞定位是對(duì) CORNICHON 分選蛋白作出的復(fù)雜反應(yīng)：這種分選蛋白讓一些 GLR 通道位于質(zhì)膜處，并將其他的 GLR 通道轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)部鈣儲(chǔ)庫(kù)中。生長(zhǎng)中的花粉管尖端處的鈣電流明顯整合了多種細(xì)胞內(nèi)電流。
7. Science：新研究揭示意識(shí)知覺(jué)
doi:10.1126/science.aar7186; doi:10.1126/science.aat5616
能夠產(chǎn)生意識(shí)知覺(jué)的神經(jīng)機(jī)制是什么？為什么一些圖像讓人產(chǎn)生潛意識(shí)？Bram van Vugt 等人訓(xùn)練猴子鑒別低對(duì)比度的圖像并比較大腦腦區(qū)域 V1、V4 和背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex）中的神經(jīng)元活動(dòng)。一些刺激成功地讓猴子產(chǎn)生意識(shí)，另一些刺激依賴(lài)于它們的傳播而讓猴子產(chǎn)生潛意識(shí)，對(duì)于較弱的刺激而言，這種傳播是存在變化的。強(qiáng)烈傳播的刺激在高級(jí)大腦區(qū)域引發(fā)了一種稱(chēng)為「放電（ignition）」的狀態(tài)，從而導(dǎo)致關(guān)于短暫刺激的信息變得持續(xù)存在，并通過(guò)許多大腦區(qū)域之間的反復(fù)相互作用而重復(fù)傳播。
8. Science：形態(tài)發(fā)生素梯度重建揭示 Hedgehog 信號(hào)通路設(shè)計(jì)原理
doi:10.1126/science.aao0645
為了將發(fā)育生物學(xué)的見(jiàn)解轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)應(yīng)用，人們需要開(kāi)發(fā)確保細(xì)胞正確定位的技術(shù)。 在發(fā)育期間，形態(tài)發(fā)生素（morphogen, 也譯作成形素）梯度允許精確的高度可重現(xiàn)的圖案形成。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和建模，Pulin Li 等人測(cè)試了 Hedgehog（HH）信號(hào)通路的不尋常特性的影響。當(dāng)沒(méi)有配體結(jié)合時(shí)，HH 形態(tài)發(fā)生素受體 Patched（PTCH）發(fā)出抑制信號(hào)，這種抑制信號(hào)可通過(guò)配體結(jié)合加以抑制。PTCH 也通過(guò)螯合 HH 配體來(lái)調(diào)節(jié)這種抑制信號(hào)的空間分布。此外，通過(guò)這種受體傳導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)更多的抑制性受體合成。這些特征有助于加速梯度形成并解釋當(dāng)形態(tài)發(fā)生素產(chǎn)生速率發(fā)生變化時(shí)這種系統(tǒng)的穩(wěn)健性。
9.Science：更新世北非人基因組將近東人群和撒哈拉以南非洲人群關(guān)聯(lián)起來(lái)
doi:10.1126/science.aar8380
人們的普遍看法是歐亞大陸人主要起源自大約 5 萬(wàn)到 10 萬(wàn)年前一群從撒哈拉以南非洲地區(qū)遷移出來(lái)的人。現(xiàn)今的北非人的大部分祖先與今天的近東人（Near Easterner）是相同的，但是與撒哈拉以南非洲地區(qū)的人并不是相同的。為了研究這個(gè)難題，Marieke van de Loosdrecht 等人對(duì)在摩洛哥東部塔弗拉爾特（Taforalt）洞穴發(fā)現(xiàn)的距今大約 15000 年前的 7 個(gè)人的骨骼樣本的高質(zhì)量 DNA 進(jìn)行了測(cè)序。塔弗拉爾特發(fā)現(xiàn)洞穴發(fā)現(xiàn)的這些人與近東的納圖夫人（Natufian）具有最為密切的親緣關(guān)系，他們的三分之一祖先來(lái)自撒哈拉以南非洲地區(qū)。盡管歸屬于伊比利亞-莫魯斯（Iberomaurusian）文化，但是并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)西歐人基因滲入的證據(jù)。現(xiàn)今的或古代的全新世非洲人群都不是撒哈拉以南非洲人的遺傳組分的良好替代物。
10. Science：DASH/Dam1c 復(fù)合物結(jié)構(gòu)揭示它在酵母動(dòng)粒-微管界面中的作用
doi:10.1126/science.aar643
當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備分裂時(shí)，它會(huì)將它的 DNA 復(fù)制為成對(duì)的染色體，其中每條染色體稱(chēng)為染色單體。微管通過(guò)被稱(chēng)作動(dòng)粒（kinetochore）的蛋白復(fù)合物附著于染色體對(duì)上。在細(xì)胞分裂過(guò)程中，微管解聚合作用讓組成每個(gè)染色體對(duì)的兩條染色單體分開(kāi)。Simon Jenni 和 Stephen C. Harrison 描述了酵母動(dòng)粒的一個(gè)基本成分---DASH/Dam1c 復(fù)合物---的結(jié)構(gòu)，其中這種 DASH/Dam1c 復(fù)合物在微管周?chē)纬梢环N環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)顯示了 DASH/Dam1c 環(huán)如何與微管和動(dòng)粒組分相互作用，從而使得動(dòng)粒能夠通過(guò)生長(zhǎng)和縮短循環(huán)追蹤到微管的末端。
